醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件

1、第十七章 腫瘤遺傳學第十七章 腫瘤遺傳學腫瘤是細胞異常增殖形成的細胞群腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果 總 論腫瘤是細胞異常增殖形成的細胞群 總 論第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學基礎一、單基因遺傳的腫瘤二、多基因遺傳的腫瘤三、染色體畸變與腫瘤的關系四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學基礎一、單基因遺傳的腫瘤一、單基因遺傳的腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）兒童眼內的惡性腫瘤，發(fā)病率1/21000，多在4歲前發(fā)病分遺傳型和非遺傳型 遺傳型 非遺傳型（散發(fā)型） 20%25% 75%80% 雙側發(fā)病 90%單側發(fā)病 發(fā)病早（一歲半前） 發(fā)病晚（2歲以后） 有家族史 符合常

2、顯一、單基因遺傳的腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件二、多基因遺傳的腫瘤 多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級親屬的患病率都顯著高于群體患病率。二、多基因遺傳的腫瘤 多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫眾數(shù)：干系腫瘤細胞染色體的數(shù)目符合常顯NM23H2激活并導致細胞惡性轉化一、視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB1基因有嘌呤結合功能其基因產物為RecQDNA解鏈酶，端重復序列LTR 中有啟動子，插入到細胞癌基符合常顯2，RB基因編碼的Rb蛋白是一種磷酸化蛋白質，

3、主要作用是調節(jié)細胞周期，其能力與Rb蛋白磷酸化狀態(tài)有關，Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可與細胞內轉錄因子(E2F)結合，抑制基因的轉錄，細胞不能通過G1期，進入S期 ，細胞不能增殖；中可有不同的染色體異常，或同一染色體異常出現(xiàn)抑癌基因(tumor suppressor gene)病因：缺少外切核酸酶，不能切除紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體T-T；有家族史同的腫瘤相關基因的激活和失活。其基因產物是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶兒童眼內的惡性腫瘤，發(fā)病率1/21000，多在4歲前發(fā)病癌基因(oncogene)：能夠使細胞發(fā)生癌變的基因。三、染色體畸變與腫瘤的關系大多數(shù)惡性腫瘤細胞的染色體為非整倍體實體瘤的染色體

4、數(shù)目多在二倍體左右，或在三、四倍體之間干系：腫瘤中生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)的細胞系眾數(shù)：干系腫瘤細胞染色體的數(shù)目旁系：細胞生長處于劣勢的其他核型的細胞系眾數(shù)：干系腫瘤細胞染色體的數(shù)目三、染色體畸變與腫瘤的關系大多三、染色體畸變與腫瘤的關系腫瘤細胞中常見到結構異常的染色體標記染色體(marker chromosome) 某一結構異常的染色體較多地出現(xiàn)在某些腫瘤的細胞內。特異性標記染色體：經(jīng)常出現(xiàn)于某一腫瘤細胞中的標記染色體。非特異標記染色體：是非特異性的，即同一腫瘤中可有不同的染色體異常，或同一染色體異常出現(xiàn)于不同的腫瘤的少數(shù)細胞三、染色體畸變與腫瘤的關系腫瘤細胞中常見到結構異常的染色體三、

5、染色體畸變與腫瘤的關系Ph染色體 (22q-) 9號染色體和22號染色體相互易位后，22號剩余的部分, 95%的CML中，可檢出Ph染色體14q染色體 90% Burkitt淋巴瘤cell中存在8號與14號易位的染色體，易位后的14號染色體。實體瘤的染色體缺失： 以染色體片段的缺失為主。例 視網(wǎng)膜母細胞瘤中的13q14- 小細胞肺癌3號短臂中間缺失3p1423等。三、染色體畸變與腫瘤的關系Ph染色體 (22q-)醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向性腫瘤的遺傳易感性：某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫瘤的傾向性四、某些遺傳性缺陷或疾病具有易患腫

6、瘤的傾向性腫瘤的遺傳易感性共濟失調毛細血管擴張癥（AT）癥狀：是一種常染色體隱性遺傳病，常在兒童期病。一歲左右學習走路時，即可出現(xiàn)共濟失調。眼和面部皮膚的毛細血管擴張。共濟失調毛細血管擴張癥（AT）癥狀：是一種常染色體隱性遺傳病醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件共濟失調毛細血管擴張癥（AT）病因： AT患者對射線敏感，染色體不穩(wěn)定。致病基因位于11q22-q23，基因產物是一種蛋白激酶，調節(jié)細胞周期，修復受損的DNA 共濟失調毛細血管擴張癥（AT）病因： AT患者對射線敏感，染Bloom綜合癥癥狀：身材矮小、免疫功能缺陷、日光敏感性部位紅斑、多在30歲前發(fā)生各種腫瘤和白血病Bloom綜合癥癥狀：身材矮小

7、、免疫功能缺陷、日光醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件Bloom綜合癥病因：染色體不穩(wěn)定，DNA修復酶系統(tǒng)有缺陷。 其基因產物為RecQDNA解鏈酶，基因突變導致解鏈酶活性降低而不能修復損傷DNA。Bloom綜合癥病因：染色體不穩(wěn)定，DNA修復酶系統(tǒng)有癥狀：是一種常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)主要是皮膚對紫外線非常敏感。在皮膚受到陽光照射的部位，可發(fā)生色素沉著、紅斑等，可發(fā)展為基底細胞癌，患者常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉移。著色性干皮?。╔P）癥狀：是一種常染色體隱性遺傳病，臨床表著色性干皮?。╔P）醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件病因：DNA的切除修復系統(tǒng)有

8、缺陷，缺少內切核酸酶，不能切除紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體（T-T），因而導致突變率增高。著色性干皮?。╔P）病因：DNA的切除修復系統(tǒng)有缺陷，缺少內切著色性干皮?。╔PFanconi貧血(FA)癥狀：是一種常染色體隱性遺傳的兒童骨髓疾病，患者有全血細胞減少，所以又稱為先天性全血細胞減少癥。骨骼畸形、腦損傷、心臟缺陷病因：缺少外切核酸酶，不能切除紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體T-T；非同源染色體之間常產生交聯(lián)而導致易位。Fanconi貧血(FA)癥狀：是一種常染色體隱性遺傳的兒童切除修復特異的核酸內切酶識別DNA損傷部位，在5端打開一個切口，核酸外切酶從5到3方向切除損傷的單鏈片段；在DNA聚合酶作用下

9、，以損傷處相對應的互補鏈為模板，合成新的DNA單鏈片段；在DNA連接酶的作用下，將新合成的單鏈片段與原有的單鏈以磷酸二酯鍵相連切除修復特異的核酸內切酶識別DNA損傷部位，在5端打開一個醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件 第二節(jié) 癌基因癌基因(oncogene)：能夠使細胞發(fā)生癌變的基因。病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)：從病毒中分離出的遺傳物質，可以使正常細胞發(fā)生轉化而癌變。 細胞癌基因(cellular oncogene, c-onc)（原癌基因 proto-oncogene）：細胞中正常的基因，是細胞生長發(fā)育所必須的 第二節(jié) 癌基因癌基因(oncogen細胞癌基因的分類：蛋白激

10、酶類 主要是一些生長因子受體，與生長因子結合，形成酪氨酸激酶，觸發(fā)細胞反應信號傳遞蛋白類 膜相聯(lián)系的其基因產物為蛋白質酪氨酸激酶細胞質的其基因產物是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶 第二節(jié) 癌基因細胞癌基因的分類： 第二節(jié) 癌基因生長因子類 各種生長因子，可刺激細胞生長、增殖。 如血小板生長因子、成纖維細胞生長因子核內轉錄因子類 核內DNA結合蛋白 ，主要是一些轉錄因子，可調節(jié)某些基因的轉錄和DNA的復制，促進細胞增殖。 第二節(jié) 癌基因生長因子類 第二節(jié) 癌基因原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生細胞中原癌基因可以通過一些機制而激活，導致基因表達或過表達，從而使細胞癌變。點突變：細胞癌基因DNA序列中單個堿基的改變

11、而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現(xiàn)功能異常。 細胞癌基因C-HRAS1第12位密碼子GGC突變?yōu)镚TC，成為HRAS1癌基因 第二節(jié) 癌基因原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生 第二節(jié) 癌基因染色體易位若斷裂點位于細胞癌基因所在部位，則可以改變細胞癌基因的結構或其調控系統(tǒng)，使之被激活。Burkitt淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 8號染色體上有c-myc，14號染色體上有免疫球蛋白重鏈基因（含增強子），易位后增強子使c-myc過表達CML t(9;22)(q34;q11) 9q34處有C-ABL，22q11區(qū)有BCR，易位后形成一融合基因，產生蛋白質活性高 第二節(jié) 癌基因染色體易位 第二節(jié)

12、 癌基因醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件基因擴增 細胞癌基因通過復制可使其拷貝數(shù)大量增加，從而激活并導致細胞惡性轉化均質染色區(qū)（HSR):擴增過程在某一染色體區(qū)域產生一系列重復DNA 片段，使染色體的這一區(qū)域出現(xiàn)相對解旋的淺染區(qū)雙微體（DMs):染色體區(qū)域重復復制形成許多DNA片段釋放到胞漿中，DNA染色后，這些多余的染色體DNA成分形成連在一起的雙點樣形狀，即雙微體。 第二節(jié) 癌基因基因擴增 第二節(jié) 癌基因 第二節(jié) 癌基因病毒誘導與啟動子插入：逆轉錄病毒的長末端重復序列LTR 中有啟動子，插入到細胞癌基因附近，使之激活，如c-myc基因的激活 第二節(jié) 癌基因病毒誘導與啟動子插入：逆轉錄病毒的第三節(jié)

13、腫瘤抑癌基因抑癌基因(tumor suppressor gene)又稱腫瘤抑制基因或隱性癌基因（recessive oncogene) ：正常細胞中存在抑制腫瘤發(fā)生的基因第三節(jié) 腫瘤抑癌基因抑癌基因(tumor suppre一、視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB1基因發(fā)生機理：二次突變學說(two mutation theory)腫瘤的發(fā)生需要一個細胞發(fā)生兩次突變。遺傳性腫瘤病例中，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，導致每一個體細胞均帶有一個突變，而第二次突變發(fā)生在體細胞。二次突變相加，完成始動，從良性細胞變成惡性細胞。非遺傳性病例，是同一個體細胞發(fā)生兩次獨立的突變。一、視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB1基因發(fā)生機理：一、視網(wǎng)

14、膜母細胞瘤的RB1基因RB基因位于13q14.2，RB基因編碼的Rb蛋白是一種磷酸化蛋白質，主要作用是調節(jié)細胞周期，其能力與Rb蛋白磷酸化狀態(tài)有關，Rb蛋白去磷酸化或低磷酸化，可與細胞內轉錄因子(E2F)結合，抑制基因的轉錄，細胞不能通過G1期，進入S期 ，細胞不能增殖； Rb蛋白磷酸化，與E2F分離，E2F促進細胞轉錄，由G1期進入S期，細胞進行增殖。一、視網(wǎng)膜母細胞瘤的RB1基因RB基因位于13q14.2，R醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件二、P53p53基因位于17p13.1，長20kb，含11個外顯子，編碼393個氨基酸組成的分子量為53kD的蛋

15、白質。 P53基因在50%左右的人類惡性腫瘤中存在變異，居第一位p53蛋白有4個功能區(qū)p53蛋白功能形式是四聚體，一個等位基因的突變就可以使p53蛋白失去活性。二、P53p53基因位于17p13.1，長20kb，含11個二、P53p53蛋白作用機制： p53蛋白（核內磷酸化蛋白）作為轉錄因子可與特異 DNA 結合，激活RB、CIP(p21)、KIP(p27)等基因，競爭性cyclinE與CDK2的結合、抑制細胞內轉錄因子E2F的活性，使細胞不能由 G1期進入S期。在一些外界刺激的DNA損傷的情況下， P53蛋白質水平升高，可誘導細胞凋亡。二、P53p53蛋白作用機制： p53蛋白（核內磷酸化蛋

16、白）醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件醫(yī)學遺傳學腫瘤遺傳學課件NM23基因NM23基因家族有兩個： NM23H1 NM23H2nm23蛋白有核苷二磷酸激酶活性， 有嘌呤結合功能NM23基因NM23基因家族有兩個： NM23H1第四節(jié) 腫瘤的多步驟發(fā)生和癌基因組解剖計劃腫瘤的多步驟發(fā)生細胞癌變往往需要多個腫瘤相關基因的協(xié)同作用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不同的腫瘤相關基因的激活和失活。這些基因的激活和失活在時間上有先后順序，在空間位置上也有一定的配合，腫瘤細胞表型的最終形成是這些被激活與失活的相關基因共同作用的結果。除此之外，還包括病毒癌基因的整合，腫瘤抑制基因的突變和缺失第四節(jié) 腫瘤的多步驟發(fā)生和癌基因組解剖計劃腫瘤的多步驟發(fā)生同的腫瘤相關基因的激活和失活。用，要經(jīng)過多階段的演變，其中不同階段涉及不端重復序列LTR 中有啟動子，插入到細胞癌基第十七章 腫瘤遺傳學主要是一些生長因子受體，與生長因子結合，形成有嘌呤結合功能CML t(9;22)(q34;q11)90% Burkitt淋巴瘤cell中存在8號與14號易其基因產物為R