（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病

1、第八章 自身免疫性疾病Autoimmunity & Autoimmune Disease第八章 自身免疫性疾病一、概 述基本概念 自身免疫（autoimmunity）是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生自身抗體和/或自身致敏T細(xì)胞的現(xiàn)象。 自身免疫?。╝utoimmune disease,AID）自身免疫達(dá)到一定強(qiáng)度，造成組織器官損傷和功能障礙并引起相應(yīng)臨床癥狀。一、概 述基本概念 自身免疫（autoimmun 自身抗體（ autoimmune Ab） AID重要標(biāo)記基本概念生理性自身抗體：效價(jià)低,協(xié)助清除衰老蛻變的 自身細(xì)胞和成分。 自身反應(yīng)T細(xì)胞(autoreactive T ce

2、ll) 引起AID的自身攻擊性T細(xì)胞病理性自身抗體：效價(jià)高,可直接導(dǎo)致疾病發(fā)生。 如抗核抗體等。 自身抗體（ autoimmune Ab） AID（實(shí)用課件）-自身免疫性疾?。▽?shí)用課件）-自身免疫性疾病 AID分類 1.按自身抗原的分布（特異性） 器官特異性AID:自身抗原是器官特定成分，病變常 局 限于某特定的器官。如胰島素依賴型糖尿病 （IDDM）、Graves病等。 器官非特異性AID:自身抗原是細(xì)胞核或線粒體，病 變可邊及全身各器官和結(jié)締組織。 如系統(tǒng)性紅（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)（RA）。 AID分類 1.按自身抗原的分布（特異性）2.按誘因分類 原發(fā)性AID：無明顯外因 繼發(fā)性AID：

3、有明顯外因3.按病程分類 急性局限性 如 特發(fā)性血小板減少性紫癜 慢性局限性 如 重癥肌無力 急性全身性 如 EBV感染 多種自身抗體 慢性全身性 如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 AID分類2.按誘因分類 原發(fā)性AID：無明顯外因 A二、AID的發(fā)病機(jī)制自身抗原的出現(xiàn)2. 自身抗原發(fā)生改變 物理 化學(xué) 自身組織 自身抗原 免疫攻擊 AID 感染 （異物）1. 隱蔽抗原的釋放 隱蔽抗原如精子、晶體蛋白、甲狀腺球蛋白等,在外傷、 手術(shù)或感染等情況下，釋放入血流或淋巴液，從而激 活相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆，產(chǎn)生自身免疫和自身免疫病。 二、AID的發(fā)病機(jī)制自身抗原的出現(xiàn)2. 自身抗原發(fā)生改變1 多種病毒（EBV、HSV等

4、） 抗原決定基宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分 相似的抗原決定基 效應(yīng)物質(zhì)（抗體效應(yīng)細(xì)胞）交叉反應(yīng) 自身抗原的出現(xiàn)3. 分子模擬 交叉反應(yīng)自身免疫病 多種病毒（EBV、HSV等） 宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成 在自身免疫病發(fā)生過程中，自身應(yīng)答淋巴 細(xì)胞克隆會(huì)相繼識(shí)別隱蔽抗原決定基，這種 現(xiàn)象稱為決定基擴(kuò)展。 自身抗原的出現(xiàn)4. 決定基擴(kuò)展 在自身免疫病發(fā)生過程中，自身應(yīng)答淋巴自身抗原的免疫細(xì)胞異常1.克隆“逃逸”（丟失） 由于胸腺或骨髓功能障礙，某些自 身反應(yīng)淋巴細(xì)胞逃避陰性選擇，免被“清除”，該克隆進(jìn) 入外周血循環(huán)，可對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，引起AID. 2.淋巴細(xì)胞突變 3.旁路活化 Th細(xì)胞旁路活化 輔助刺激因子

5、表達(dá)異常 多克隆激活 sAg免疫細(xì)胞異常1.克隆“逃逸”（丟失） 由于胸腺或骨髓功能3. 抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱 提呈免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂1. MHC 類抗原表達(dá)異常組織細(xì)胞異常表 達(dá) MHC 類抗原自身抗原 Th細(xì)胞 細(xì)胞因子產(chǎn)生失常 Th1和Th2細(xì)胞功能失衡 3. 抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱 提呈免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病 生理因素1. 年齡：AID發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高.2. 激素：AID與性激素有關(guān). 生理因素1. 年齡：AID發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高. 遺傳因素1.多種AID和MHC基因型呈陽(yáng)性關(guān)聯(lián) DR3（+）易患重癥肌無力.系統(tǒng)性紅斑狼瘡.胰 島素依賴性糖尿病.突眼性甲狀

6、腺腫等. DR2（+） 多發(fā)性硬化癥。 DR5（+） 橋本氏甲狀腺癥。 B27 （+） 強(qiáng)直性脊柱炎。 2. 家族傾向 遺傳因素1.多種AID和MHC基因型呈陽(yáng)性關(guān)聯(lián) 自身免疫病 HLA 基因 相關(guān)系數(shù) 男/女比例 強(qiáng)直性脊椎炎 B27 87.4 4 全身性紅斑狼瘡 DR3 5.8 0.1 I 型糖尿病 DR3/DR4 10 1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3 橋本氏病 DR5 3 1 HLA 基因與自身免疫病相關(guān)性舉例 自身免疫病 HLA 基因 相關(guān)系數(shù) 三、AID組織損傷機(jī)制 發(fā)病機(jī)制: 、型超敏反應(yīng) 免疫學(xué)因素：抗體、補(bǔ)體、抗原抗體復(fù)合物、 T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK等.三、AID組織損傷

7、機(jī)制 發(fā)病機(jī)制: 、（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病（實(shí)用課件）-自身免疫性疾?。▽?shí)用課件）-自身免疫性疾?。▽?shí)用課件）-自身免疫性疾病C3aC5a 肥大細(xì)胞 血小板補(bǔ)體抗體抗原內(nèi)皮細(xì)胞 復(fù)合物血管活性胺C5a 中性粒細(xì)胞 血小板凝聚 免疫復(fù)合物沉淀趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12C3a 肥大細(xì)胞 血小板補(bǔ)體抗體抗原內(nèi)皮細(xì)胞 復(fù)（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答Hashimoto氏甲狀腺炎甲狀腺素及細(xì)胞自身抗體Addison氏病腎上腺細(xì)胞自身抗體I型糖尿病（IDDM）胰島b細(xì)胞TDTH，自身抗體多發(fā)性硬化癥 (MS)神經(jīng)髓鞘蛋白TDTH，CTL及自身抗體自身免疫性貧血紅細(xì)胞

8、膜表面蛋白自身抗體Goodpasture綜合癥腎及肺部基底膜自身抗體重癥肌無力（MG）乙酰膽堿受體自身抗體（阻斷）Grave氏病甲狀腺素受體自身抗體（刺激）自發(fā)性不育癥精子自身抗體強(qiáng)直性脊椎炎（AS）脊椎關(guān)節(jié)CTL？硬皮?。⊿cleroderma）胞核，心，肺，胃腸道，腎自身抗體類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)結(jié)締組織，IgG自身抗體，免疫復(fù)合物系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA，核蛋白，紅細(xì)胞，血小板自身抗體，免疫復(fù)合物常見的幾種人類自身免疫性疾病自身免疫病自身抗原免疫應(yīng)答Hashimoto氏甲狀腺炎甲狀腺四、自身免疫病舉例晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者四、自身免疫病舉例晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者四、自身免疫病舉例SLE 患者臉

9、部的蝴蝶斑四、自身免疫病舉例SLE 患者臉部的蝴蝶斑四、自身免疫病舉例 RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷四、自身免疫病舉例 RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷四、自身免疫病舉例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus rythematosus,SLE） SLE： 是一種病因未明的自身免疫病。 特征：臨床上全身多系統(tǒng)受累、血清中存在多種自身抗體、 與DR3相關(guān)聯(lián)。 年齡：任何年齡，育齡婦女最常見，男女發(fā)病比 例為1：79病變累及：皮膚、關(guān)節(jié)、腎、肺、血管、腦、血細(xì)胞等。四、自身免疫病舉例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE： 是一 自身抗原：細(xì)胞核或線粒體等 自身抗體（antinuclear antibody

10、, ANA） 抗核因子（antinuclear foctor, ANF） 是抗各種核酸和核蛋白抗體的總稱。 正常細(xì)胞核 DNA.組蛋白 RNP等RNA 蛋白復(fù)合體ANA SLE 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 自身抗原：細(xì)胞核或線粒體等ANA SLE 系統(tǒng)性紅 免疫病理因素：免疫復(fù)合物,血清C3水平下降;血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子，F(xiàn)cR及C3bR高表達(dá)促進(jìn)復(fù)合物沉積。 其他自身抗體：類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞抗體、血小板抗體、神經(jīng)細(xì)胞抗體、淋巴細(xì)胞抗體等，因此常導(dǎo)致貧血、紫癜中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、T淋巴細(xì)胞減數(shù)，遲發(fā)型皮試減弱。系統(tǒng)性紅斑狼瘡 免疫病理因素：免疫復(fù)合物,血清C3水平下降;血管甲狀腺功能亢進(jìn)癥（thyrotox

11、icosis） 又稱Grave氏病，屬抗受體?。ù碳ば停?。 自身抗原：甲狀腺刺激素受體（ TSHR） 自身抗體：抗TSHR的抗體，IgG,長(zhǎng)效甲狀腺刺激因子, （long acting thyroid stimulator, LATS） 甲狀腺 異常表達(dá) MHC 提呈上皮細(xì)胞 類抗原 吸附 甲狀腺上皮促進(jìn)分泌 細(xì)胞TSH受體 TSH受體 免疫應(yīng)答 自身Ab IgG (LATS)甲狀腺激素 甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥（thyrotoxicosis） 又稱G（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病 長(zhǎng)效甲狀腺刺激因子（LATS）特點(diǎn)： 1.針對(duì)甲狀腺上皮細(xì)胞表面TSH受體； 2.屬IgG，存在于病人血清中

12、，亦存在于甲狀腺組織中； 3.能通過胎盤，病婦的新生嬰兒有輕度甲狀腺功能亢進(jìn) 癥狀，持續(xù)數(shù)周，逐漸消失。甲狀腺功能亢進(jìn)癥（thyrotoxicosis） 長(zhǎng)效甲狀腺刺激因子（LATS）特點(diǎn)：甲狀腺功能亢進(jìn)癥（ 重癥肌無力（myasthenia gravis, MG） 重癥肌無力是神經(jīng)肌系統(tǒng)疾病，抗受體?。ㄒ种菩停?。 自身抗原：神經(jīng)肌肉接頭處的乙酰膽堿受體（AchR）。 自身抗體：抗AchR 的抗體，IgG。肌細(xì)胞異常表達(dá)MHC 類抗原提呈AchR 免疫應(yīng)答 自身Ab自身抗體IgG結(jié)合AchR封閉破壞AchR神經(jīng)沖動(dòng)不能傳至肌細(xì)胞，表現(xiàn)為肢體肌肉軟弱無力。 重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）（實(shí)用課件）-自身免疫性疾病 重癥肌無力病人87%能檢測(cè)出抗AchR抗體,其滴度 大致與病情的嚴(yán)重性相平行。 病灶活檢材料切片在運(yùn)動(dòng)終板即神經(jīng)肌肉接頭處 突觸后膜能檢出IgG和C3。 重癥肌無力 重癥肌無力病人87%能檢測(cè)出抗AchR抗體,其滴度 五、治療原則1.抗炎藥物 皮質(zhì)激素、水楊酸制劑，各種合成的前列 腺素抑制劑、淋巴因子和補(bǔ)體拮抗劑。2.免疫抑制劑 環(huán)孢素AT細(xì)胞抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄， 尚有