醫(yī)學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件

1、海洋抗癌藥醫(yī)療課件海洋抗癌藥醫(yī)療課件 綜述框架 產(chǎn)品介紹 生產(chǎn)工藝 現(xiàn)狀及展望1233 綜述框架 產(chǎn)品介紹12331.1 概念ET-743是從加勒比海鞘中分離得到的一種四氫異喹啉生物堿類(lèi)化合物Ecteinascidin743的簡(jiǎn)寫(xiě)，用于治療軟組織肉瘤。1.1 概念ET-743是從加勒比海鞘中分離得到的一種四氫1.2 簡(jiǎn)介Ecteinascidin-743是1969年從加勒比海海鞘中分離提取到的海洋生物堿?？鼓[瘤活性比目前臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物的作用活性高出13個(gè)數(shù)量級(jí)。該藥由Pharm Mar和Ortho Biotech公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2007年7月被歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，用

2、于治療難控制的軟組織肉瘤，產(chǎn)品名為Yondelis。作為治療卵巢癌的孤藥。1.2 簡(jiǎn)介Ecteinascidin-743是1969年從1.3 藥用機(jī)理使DNA雙螺旋小溝處鳥(niǎo)嘌呤的N-2烷基化，阻斷DNA的復(fù)制和合成，抑制腫瘤細(xì)胞分裂生長(zhǎng)。抑制遺傳修復(fù)途徑。干擾細(xì)胞周期導(dǎo)致p53依賴(lài)性的程序性死亡。擾亂腫瘤細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)在DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶之間引起交聯(lián)。1.3 藥用機(jī)理使DNA雙螺旋小溝處鳥(niǎo)嘌呤的N-2烷基化，阻2 生產(chǎn)工藝生物分離化學(xué)合成2 生產(chǎn)工藝2.1 自然提取逆流層析乙醇浸提二維核磁共振2.1 自然提取逆流層析乙醇浸提二維核磁共振 雖然自然提取操作相對(duì)比較簡(jiǎn)單，但是獲取量極少（最高獲取量為

3、0.0001%），為滿(mǎn)足前期科研的需求，歐洲對(duì)海鞘進(jìn)行了大規(guī)模養(yǎng)殖。 2.2.1 化學(xué)合成全合成目前只有四個(gè)小組完成化學(xué)全合成：1996年，Corey課題組經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合成，總收率0.53% 。2002年，Endo等經(jīng)40多步反應(yīng)完成全合成，總收率提高到0.78% 。2006年，報(bào)導(dǎo)了2個(gè)全合成完成案例，將反應(yīng)過(guò)程縮減到31步，收率提高到了1.7% 。2.2.1 化學(xué)合成全合成目前只有四個(gè)小組完成化學(xué)全合成： 以上化學(xué)全合成步驟較為繁瑣，反應(yīng)要求的條件還無(wú)法達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求，現(xiàn)階段的合成方法還不能解決藥源問(wèn)題。但是ET-743化學(xué)全合成方法任然值得大家的關(guān)注和重視，具有巨大前景。醫(yī)

4、學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件2.2.2 化學(xué)合成半合成2000年，Cuevas等由cyanosafracin B為起始原料進(jìn)行了半合成研究，共經(jīng)過(guò)21步反應(yīng)以1.0的總收率得到ET-743。作為如今藥物的來(lái)源。2.2.2 化學(xué)合成半合成2000年，Cuevas等由cya醫(yī)學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件 原料cyanosafracin B與ET-743相似的五環(huán)骨架和五個(gè)正確的手性中心， 只須對(duì)其它部位的取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。cyanosafracin B可以通過(guò)發(fā)酵的方法由熒光假單胞菌大量獲得。熒光假單胞菌 原料cyanosafracin B與ET-73 現(xiàn)狀及展望毒副作用使用效果抗腫瘤譜結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抗腫瘤

5、研究3 現(xiàn)狀及展望毒副作用3.1毒副作用在使用較大劑量（1.5mg/m2)藥物治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)中性白細(xì)胞減少，可逆的肝酶升高，嘔吐和疲勞等副作用。有研究表明間斷給藥優(yōu)于持續(xù)給藥。固臨床上通常使用每三周1.5mg/m2的劑量。在未來(lái)用藥中通過(guò)劑量控制或?qū)λ幬镞M(jìn)行有利的化學(xué)修飾等，使病人對(duì)藥物有更好的耐受性。3.1毒副作用在使用較大劑量（1.5mg/m2)藥物治療時(shí)會(huì)3.2 使用效果對(duì)無(wú)惡化的腫瘤用ET-743在生存期方面明顯優(yōu)于常規(guī)用藥。對(duì)惡性腫瘤常規(guī)化療（阿酶素和異環(huán)磷酰胺）無(wú)效患者用藥，50%患者延長(zhǎng)1年生存期，29.3%生存期達(dá)到兩年以上。3.2 使用效果有研究表明ET-743與阿霉素有很好的

6、協(xié)同作用，如與柔多比星對(duì)纖維肉瘤聯(lián)合用藥比單獨(dú)用藥活性有顯著增強(qiáng)。未來(lái)可運(yùn)用其協(xié)同作用與常規(guī)藥物配合使用，更大的提高病人的生存率。醫(yī)學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件醫(yī)學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件3.3 抗腫瘤譜 在體外活性測(cè)試中，ET-743對(duì)包括白血病、黑素瘤、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤、結(jié)腸癌、卵巢癌、直腸癌、腎癌、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌等腫瘤細(xì)胞都顯示良好的抑制活性。3.3 抗腫瘤譜 所以，可以通過(guò)體內(nèi)的抗腫瘤活性研究，以及與抗癌藥物的協(xié)同作用，將ET-743運(yùn)用到對(duì)其他腫瘤細(xì)胞治療中，作為其他腫瘤的主導(dǎo)或輔助用藥。 3.4 結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抗腫瘤研究加勒比海鞘中的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物：ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-770。其他天然結(jié)構(gòu)類(lèi)似物：ET-722、ET-736、ET-734-N12氧化物、ET-594、ET-597、ET-583、ET-596。3.4 結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抗腫瘤研究 通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的抗腫瘤研究，發(fā)現(xiàn)都具有腫瘤細(xì)胞毒活性，雖活性都不及ET-743，但這給予抗腫瘤研究更多的思路，可以通過(guò)對(duì)類(lèi)似物不同官能團(tuán)的保護(hù)、去保護(hù)及其他修飾等方法開(kāi)發(fā)出更多的更有效的抗腫瘤藥物。醫(yī)學(xué)海洋抗癌藥宣教培訓(xùn)課件 在該藥物上市的幾年里每年均獲得十億美元的產(chǎn)值。而該藥僅用于治療軟組織肉瘤和卵巢癌，在拓寬該藥物治療范圍后或取得更多的優(yōu)秀的抗腫瘤藥物，產(chǎn)值