化學(xué)治療藥物概論實用版課件

1、章化學(xué)治療藥物概論章化學(xué)治療藥物概論病毒和細菌2病毒和細菌2化療藥抗腫瘤抗病原微生物抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥3化療藥抗腫瘤抗病原抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥3藥效學(xué)藥動學(xué)致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不良反應(yīng)機體抗菌藥物 病原微生物機體、抗菌藥及病原體之間的關(guān)系理想的抗微生物藥應(yīng)具備以下特點：對病原體：有高度選擇性；對機體：無毒或毒性很低；藥物自身：藥代動力學(xué)特性顯著； 強效、長效、使用方便、價格低廉； 病原體對其不易產(chǎn)生耐藥性。4藥效學(xué)藥動學(xué)致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不良藥物對病原體的作用、作用強度、作用機制；藥物的臨床應(yīng)用;藥物對機體可能產(chǎn)生的毒副作

2、用；機體對藥物的處理過程；病原體對藥物產(chǎn)生耐藥的過程、耐藥機制，預(yù)防 和克服耐藥的措施；抗微生物藥物的藥理學(xué)任務(wù)5抗微生物藥物的藥理學(xué)任務(wù)5第一節(jié) 常用術(shù)語1抗菌藥 antibacterial drugs2抗菌譜 antibiogram ， antibacterial spectrum3抗菌活性 antibacterial activity4抑菌藥 bacteriostatic drugs5殺菌藥 bactericidal drugs6化療指數(shù) chemotherapeutic index，CI7選擇性毒性 selective toxicity8抗生素 antibiotics9. 抗生素后效應(yīng)

3、 post antibiotic effect, PAE 10. 初次接觸效應(yīng) first exposure effect, FEE. 6第一節(jié) 常用術(shù)語1抗菌藥 antibacterial 最小抑菌濃度 minimal inhibitory concentration，MIC最小殺菌濃度 minimal bactericidal concentration，MBCin vitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培養(yǎng)基）抗菌活性 antibacterial activity 藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。選擇性毒性 selective toxicity 藥物對病原體表現(xiàn)出抑制及/或殺傷作用，而對宿

4、主細胞無害。7最小抑菌濃度 in vitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培養(yǎng) 在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC 0號管：作為陰性對照(正常對照)，只有1ml培養(yǎng)基。1-6號管：每一個試管中含有1ml培養(yǎng)基，均接種104/ml細菌，每一個試管下面的數(shù)值代表利福平的濃度ug/ml。第1管不含抗生素的細菌生長為陽性對照，經(jīng)37 ，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁度，MIC是指第5管中利福平的濃度（0.0032ug/ml）。 664 10-4 532 10-4 416 10-4 38 10-4 24 10-4 1 008 在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC 掌握抗菌藥劑量

5、及療程；轉(zhuǎn)化 transformation3抗菌活性 antibacterial activity內(nèi)酰胺類minimal bactericidal concentration，MBC抗生素外排泵穿透G-的外膜和內(nèi)膜示意圖與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡?？股赝馀疟么┩窯-的外膜和內(nèi)膜示意圖特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物抗皰疹病毒主動外排系統(tǒng)（active efflux system)可用一種抗菌藥物控制的感染不使用多種抗菌藥物聯(lián)合；獲得性耐藥性(a

6、cquired resistance)（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B)3抗菌活性 antibacterial activity細菌核糖體70S50S+30S5殺菌藥 bactericidal drugs阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物抗皰疹病毒 在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MIC 平皿1不含抗生素為陽性對照，平皿2、3、4中抗生素濃度以0.02、0.04和0.08ug/ml遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的敏感性是不同的?？梢赃M行更多系列的稀釋，以便可以同時測定對所有12種細菌的最低抑菌濃度。12349掌握抗菌藥劑量及療程； 在固體培養(yǎng)基中同時測定利福某些代表性抗生素對實驗室中代

7、表性菌株的MIC(ug/ml)10某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml)1 532 10-4 416 10-4 3610-4 2410-4 1 0 664 10-4 利福平對金黃色葡萄球菌的MBC 1. 檢測 利福平對金黃色葡萄球菌的MIC（接種的細菌數(shù) 105）； 2. 取出少許培養(yǎng)液，經(jīng)適當(dāng)稀釋后（降低3個數(shù)量級）涂布于含不同濃 度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中； 3. 經(jīng)37 培養(yǎng)48hr后觀察菌落數(shù)。沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即 為該藥的MBC11 5 4 3 2 1 藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈12藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈12抗菌藥物分類按藥物作用性

8、質(zhì)殺菌藥靜止期殺菌氨基糖苷類等繁殖期殺菌內(nèi)酰胺類等抑菌藥速效大環(huán)內(nèi)酯類等慢效磺胺類等按藥物來源 天然、半合成、人工合成按藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)13抗菌藥物分類按藥物作用性質(zhì)13第二節(jié) 抗病原微生物藥物的作用機制影響細胞膜通透性（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B)細胞漿 抑制細胞壁合成（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）影響蛋白質(zhì)合成全過程抑制（氨基糖苷類）抑制DNA合成（喹諾酮）影響RNA合成（利福霉素）細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位影響葉酸代謝 (磺胺類）30S亞基抑制：四環(huán)素類、大觀霉素50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素對氨苯甲酸14第二節(jié) 抗病原微生物藥物的作用機制影響細胞膜通透性細胞漿抗菌藥物作用機制一. 影

9、響細菌細胞壁的合成改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質(zhì)的合成影響核酸代謝影響葉酸代謝15抗菌藥物作用機制15人核糖體80S60S+40S擴大抗菌范圍；細菌核糖體70S50S+30S抗菌活性 antibacterial activity藥物抑制或殺滅病原微生物的能力?？咕钚?antibacterial activity第1管不含抗生素的細菌生長為陽性對照，經(jīng)37 ，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁度，MIC是指第5管中利福平的濃度（0.減少單一藥物毒性反應(yīng)；延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；抗微生物藥物的藥理學(xué)任務(wù)發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用，提高療效；特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。經(jīng)37 培養(yǎng)

10、48hr后觀察菌落數(shù)。（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）5殺菌藥 bactericidal drugs減少單一藥物毒性反應(yīng)；嚴格按照適應(yīng)癥，參考諸多因素合理用藥；三、抑制細菌蛋白質(zhì)合成在使用量、銷售量前15位藥品中，有10種是抗生素7選擇性毒性 selective toxicity一. 抑制細菌細胞壁合成細胞壁基本結(jié)構(gòu):肽聚糖 peptidoglycan 胞壁粘肽 mucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHG=N-乙酰葡萄糖胺 (Glc)M=N-乙酰胞壁酸 (Mur) 16人核糖體80S60S+40S一. 抑制細菌細胞壁合成細胞G+

11、細菌G細菌細菌細胞壁結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。17G+細菌G細菌細菌細胞壁結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對靜止期細菌作用小對缺乏細胞壁的微生物無作用18抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用18破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，造成細胞內(nèi)成分流失。多粘菌素E（多肽類）： 陽離子與膜磷脂結(jié)合，使膜功能受損兩性霉素（ 抗真菌藥）： 選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，改變膜通透性鏈霉素（氨基糖苷類） ： 離子吸附，胞

12、漿膜受損，通透性增加，細菌內(nèi)物質(zhì)外漏 藥物作用特點： 1.選擇性差 2.毒性作用大二、改變胞漿膜通透性 19破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，造成細胞內(nèi)成分流失。二、改變胞漿膜通透性 三、抑制細菌蛋白質(zhì)合成1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細菌蛋白質(zhì)合成而不影響人體細胞的功能。細菌核糖體70S50S+30S人核糖體80S60S+40S2.抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的不同階段起始、肽鏈延伸階段、終止階段20三、抑制細菌蛋白質(zhì)合成1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合特點： 不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的DNA結(jié)合 ； 同時抑制DNA和RNA的合成； 多作為抗腫瘤藥

13、，少數(shù)用作抗原蟲藥。 21四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合21 復(fù)制酶抑制劑 （喹諾酮類） 聚合酶抑制劑 （利福平） 轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物抗皰疹病毒 齊多夫定（AZT）是胸苷的類似物抗HIV病毒2.酶抑制物22 復(fù)制酶抑制劑 （喹諾酮類）2.酶抑制物22二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉酸還原酶TMP 乙胺嘧啶甲氨蝶啶（-）二氫葉酸合酶PABA四氫葉酸菌體一碳單位載體的輔酶轉(zhuǎn)移酶嘌呤、嘧啶合成蛋白質(zhì)葉酸還原酶外源性葉酸（人及動物）磺胺類和某些化療藥物作用原理示意圖五、影響葉酸代謝 （-）磺胺類砜類細菌蝶啶23二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉

14、酸還原酶TM第三節(jié) 化療藥物的耐藥性 resistance 當(dāng)對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為細菌耐藥性。耐藥性概念應(yīng)用范圍: 特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。交叉耐藥性 cross resistance： 對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也產(chǎn)生耐藥。多重耐藥性 multipe resistance，又稱多藥耐藥性 multi-drug resistance，MDR： 細菌通過互不聯(lián)系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產(chǎn)生耐藥。24第三節(jié) 化療藥物的耐藥性 resistance 固有耐藥性(intrinsic resistance)

15、 固有耐藥性是由染色體介導(dǎo)的、代代相傳的天然耐藥性。一. 細菌耐藥性種類:獲得性耐藥性(acquired resistance) 獲得性耐藥性主要由質(zhì)粒（plasmid）介導(dǎo)，其攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。 獲得耐藥性也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。25固有耐藥性(intrinsic resistance)一. 二. 耐藥機制:內(nèi)酰胺酶- 內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖苷鈍化酶-氨基糖苷類抗生素氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶-氯霉素酯酶I，II-大環(huán)內(nèi)酯類抗生素核苷轉(zhuǎn)移酶-林可霉素1. 產(chǎn)生滅活酶降低靶蛋白的親和力增加靶蛋白的數(shù)量 合成新的靶蛋白 2. 改變靶位結(jié)構(gòu)3. 抗

16、生素的滲透障礙降低外膜通透性加強主動排出系統(tǒng)4.細菌菌膜形成26二. 耐藥機制:內(nèi)酰胺酶- 內(nèi)酰胺類抗生素1. 產(chǎn)生滅 主動外排系統(tǒng)（active efflux system)抗生素外排泵穿透G-的外膜和內(nèi)膜示意圖外膜蛋白附加蛋白轉(zhuǎn)運子27 主動外排系統(tǒng)（active efflux sy細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng) 作用底物 內(nèi)膜轉(zhuǎn)運載體 存在的細菌MF家族 土霉素 OtrB 龜裂鏈絲菌 四環(huán)素 TetL 枯草桿菌 氟喹諾酮類、氯霉素 NorA 金葡菌 氯霉素、氟喹諾酮類、溴乙啡啶 Bmr 枯草桿菌 季銨類化合物 QacA 金葡菌 萘啶酸 ErmB 大腸埃希菌 RND家族 四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾

17、酮類、 MexB 銅綠假單胞菌 內(nèi)酰胺類SMR家族 季銨類化合物 QacE 產(chǎn)氣克雷伯菌ABC家族 大環(huán)內(nèi)酯類 MsrA 表皮葡萄球菌28細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng) 作用底物 影響蛋白質(zhì)合成全過程抑制（氨基糖苷類）機體、抗菌藥及病原體之間的關(guān)系三、抑制細菌蛋白質(zhì)合成突變 mutation長期用單一抗菌藥有可能產(chǎn)生耐藥者；50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素類：靜止期殺菌藥影響細菌細胞壁的合成轉(zhuǎn)座 transposition抗微生物藥物的藥理學(xué)任務(wù)減少單一藥物毒性反應(yīng)；嚴格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)?？咕钚?antibacterial activity獲得耐藥性也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染

18、色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。宿主的防衛(wèi)系統(tǒng)很難解決由菌膜引起的感染。起始、肽鏈延伸階段、終止階段沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即5殺菌藥 bactericidal drugs鏈霉素（氨基糖苷類） ：細菌通過互不聯(lián)系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產(chǎn)生耐藥。對缺乏細胞壁的微生物無作用菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置上形成；菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內(nèi)膜等；菌膜形成速度緩慢，感染后出現(xiàn)癥狀的時間較緩慢，但包裹在菌膜內(nèi)的細菌一旦大量釋放，便可立即引起急性感染；宿主的防衛(wèi)系統(tǒng)很難解決由菌膜引起的感染。細菌形成菌膜的特點29影響蛋白質(zhì)合成全過程抑制（氨基糖苷類）菌膜容易在惰性表

19、面三. 耐藥性的傳遞方式：轉(zhuǎn)化 transformation轉(zhuǎn)導(dǎo) transduction 接合 conjugation轉(zhuǎn)座 transposition（一）突變或垂直轉(zhuǎn)移 突變 mutation （二）水平轉(zhuǎn)移30三. 耐藥性的傳遞方式：轉(zhuǎn)化 transformatio控制細菌耐藥的措施1.合理應(yīng)用抗菌藥物；2. 可用一種抗菌藥物控制的感染不使用多種抗菌藥物聯(lián)合；3. 窄譜抗菌藥可控制的感染不使用廣譜抗菌藥物；4. 嚴格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用、局部使用的適應(yīng)癥，避免濫用；5. 醫(yī)院內(nèi)對耐藥菌感染的患者采取相應(yīng)的消毒隔離措施，防止院內(nèi)交叉感染；6. 對抗菌藥物藥加強管理，抗菌藥物必須憑醫(yī)生處方購

20、買。31控制細菌耐藥的措施1.合理應(yīng)用抗菌藥物；31抗菌藥物的合理應(yīng)用 一. 抗微生物藥臨床應(yīng)用的基本原則 1. 嚴格按照適應(yīng)癥，參考諸多因素合理用藥； 2. 病毒性感染和發(fā)熱不明原因者不易用抗菌藥； 3. 掌握抗菌藥劑量及療程； 4. 盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥； 5. 嚴格掌握抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用適應(yīng)。 32抗菌藥物的合理應(yīng)用 一. 抗微生物藥臨床應(yīng)用的基本原則 二. 抗微生物藥的聯(lián)合應(yīng)用 1.抗微生物藥聯(lián)合用藥的意義 發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用，提高療效； 延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)； 擴大抗菌范圍； 減少單一用藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。 2.濫用抗微生物藥物的聯(lián)合應(yīng)用不良后果 增加不良反應(yīng)發(fā)生率； 二重感染； 增加耐藥菌株。33 二. 抗微生物藥的聯(lián)合應(yīng)用 2.濫用抗微生物藥物的在使用量、銷售量前15位藥品中，有10種是抗生素我國住院患者使用抗生素