心功能不全治療的進(jìn)展課件

1、心功能不全治療的進(jìn)展心功能不全治療的進(jìn)展1心功能不全治療的進(jìn)展心功能不全治療的進(jìn)展1有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第一階段（解剖學(xué)階段）： 20世紀(jì)70年代以前 認(rèn)識(shí)形成心衰的疾病 心衰是心肌收縮功能不足所致 治療：強(qiáng)心藥（洋地黃）和利尿第二階段（血流動(dòng)力學(xué)階段）： 20世紀(jì)70年代至90年代 認(rèn)識(shí)心衰的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制 心衰中前后負(fù)荷的作用 治療：血管擴(kuò)張劑和非洋地黃正性肌力藥物心功能不全治療的進(jìn)展2有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第一階段（解剖學(xué)階段）：心功能不全有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第三階段（神經(jīng)體液階段）： 20世紀(jì)90年代以后 認(rèn)識(shí)交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)RAS系統(tǒng)在心衰中的作用 認(rèn)識(shí)

2、許多新的內(nèi)分泌因子 認(rèn)識(shí)到心衰的代償因素的持續(xù)存在會(huì)走向反面，成為預(yù)后的不利因素 治療：對(duì)ACEI治療心衰的重新認(rèn)識(shí)，-阻滯劑的臨床應(yīng)用第四階段（分子生物學(xué)階段？）： 細(xì)胞凋亡 在心衰病生理過(guò)程中基因表達(dá)的改變 基因治療？心肌細(xì)胞移植?心功能不全治療的進(jìn)展3有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展第三階段（神經(jīng)體液階段）：心功能不有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展有關(guān)心衰的研究向兩個(gè)方面發(fā)展：微觀方面：心衰發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制及基因治療宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗(yàn)(循證醫(yī)學(xué)) 新藥的臨床評(píng)價(jià) 老藥的重新評(píng)價(jià) 新治療方法的評(píng)價(jià) 觀察終點(diǎn)為預(yù)后指標(biāo)：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質(zhì)量等心功能不全治療的進(jìn)

3、展4有關(guān)心衰理論和實(shí)踐的進(jìn)展有關(guān)心衰的研究向兩個(gè)方面發(fā)展：心功能急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇一般措施：吸氧，體位，嗎啡等利尿劑：在三大類藥物中首選 作用：利尿，血管擴(kuò)張（靜脈為主），減輕前負(fù)荷 制劑：襻利尿劑，如速尿40200mg血管擴(kuò)張劑：無(wú)禁忌癥時(shí)立即應(yīng)用 硝酸甘油：用于冠心病心衰，小劑量減輕前負(fù)荷，大劑量也可降低后負(fù)荷 硝普鈉：用于其它心衰，冠心病心衰單用硝酸甘油效果不好，合并高血壓等情況，可與硝酸甘油合用心功能不全治療的進(jìn)展5急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇心功能不全治療的進(jìn)展急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇洋地黃制劑：用于收縮功能不全，竇性心律時(shí)應(yīng)放在血管

4、擴(kuò)張劑后使用，在快速房顫或房撲時(shí)應(yīng)早用（房撲效果可能不好）非洋地黃類正性肌力藥物：在前述措施無(wú)效時(shí)使用 擬交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)其它：氨茶堿類，激素類等心功能不全治療的進(jìn)展6急性左心衰治療中的一些問(wèn)題藥物治療的選擇心功能不全治療的進(jìn)展急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性心肌梗死并左心衰中洋地黃的應(yīng)用問(wèn)題動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈閉塞早期，洋地黃無(wú)增加心室功能的作用 正常心肌已處于最大被刺激狀態(tài) 缺血心肌對(duì)洋地黃不起反應(yīng) 正常心肌與缺血心肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào) 梗死數(shù)日后可顯示滿意的作用臨床應(yīng)用指征： AMI合并心衰和快速房顫（房撲） AMI合并心衰但為竇律時(shí)不宜應(yīng)用 遠(yuǎn)期應(yīng)

5、用較急性期作用明顯，但不改善預(yù)后心功能不全治療的進(jìn)展7急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性心肌梗死并左心衰中洋地黃的應(yīng)用急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法氣管插管并終末正壓通氣: 機(jī)制：防止肺泡塌陷，增加氣體交換，減少間質(zhì)水腫 適應(yīng)癥：經(jīng)藥物治療無(wú)效的急性肺水腫，伴有明顯CO2潴留，經(jīng)各種治療后PAWP18mmHg，經(jīng)呼吸器50%氧通氣后PaO260mmHg 終止標(biāo)準(zhǔn)：50%O2, PEEP=0, PaO280mmHg; PAWP18mmHg 不利作用：胸腔內(nèi)壓上升，靜脈回流受阻，心排血量下降，血壓下降心功能不全治療的進(jìn)展8急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法心功能不全治療急性

6、左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法血液濾過(guò)（CAVH，CVVH）： 機(jī)制：體外除去過(guò)多的細(xì)胞外液，降低前負(fù)荷 適應(yīng)癥：經(jīng)藥物、PEEP或IABP后PAWP18mmHg；伴有嚴(yán)重浮腫；稀釋性低鈉；伴有腎功能不全機(jī)械輔助循環(huán)： IABP：用于AMI并嚴(yán)重心衰和心源性休克，手術(shù)后低心排血量 左心輔助泵：當(dāng)PAWP18mmHg，CI1.8L/min.kg，平均動(dòng)脈壓65mmHg時(shí)考慮應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展9急性左心衰治療中的一些問(wèn)題急性左心衰的特殊療法心功能不全治療關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用至今已應(yīng)用200余年心臟病的病種已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化洋地黃對(duì)竇性心律的作用不一致，無(wú)法用心率來(lái)判定藥物有

7、無(wú)作用，而伴有竇性心律的心衰已經(jīng)占了主導(dǎo)地位已經(jīng)認(rèn)識(shí)到收縮功能不全和舒張功能不全的區(qū)別，有了比較可靠的區(qū)別二者的檢測(cè)方法需要對(duì)洋地黃在竇性心律心衰中的作用進(jìn)行重新評(píng)價(jià)心功能不全治療的進(jìn)展10關(guān)于洋地黃在心衰中的應(yīng)用至今已應(yīng)用200余年心功能不全治療洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）N Eng J Med 1997;336:525-533目的：評(píng)價(jià)地高辛對(duì)竇性心律心衰病人死亡率和發(fā)病率的作用觀察疾病:充血性心力衰竭設(shè)計(jì):隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：6800例LVEF0.45，988例LVEF0.45，所有病人都是竇性心律，都有心衰治療：地高辛或安慰劑隨訪：37個(gè)月（2858個(gè)月）伴隨治療：鼓

8、勵(lì)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑心功能不全治療的進(jìn)展11洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）N Eng J Med 1997洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）結(jié)果:LVEF0.45組心功能不全治療的進(jìn)展12洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）結(jié)果:LVEF0.45組心功洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）在LVEF0.45組，二組死亡率相同結(jié)論：在心衰（LVEF0.45）中，地高辛使住院率和因心衰惡化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)異目前的看法：地高辛可以用于收縮功能不全，可用于改善癥狀和生活質(zhì)量。不宜用于舒張功能不全心功能不全治療的進(jìn)展13洋地黃研究組實(shí)驗(yàn)（DIG）在LVEF0.45組，二組死亡非洋地黃正性肌力藥物分類：

9、擬交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、對(duì)羥苯心胺、吡丁醇、舒喘寧、左旋多巴磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)胰高血糖素1.6-二磷酸果糖心功能不全治療的進(jìn)展14非洋地黃正性肌力藥物分類：心功能不全治療的進(jìn)展14非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺機(jī)制：作用于心肌的1受體而發(fā)揮正性肌力作用腎上腺素、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素因正性速率作用，強(qiáng)烈的血管收縮或血管舒張作用，不利于心衰的治療 心功能不全治療的進(jìn)展15非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺心功能不全治療的進(jìn)展15非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺多巴胺： 作用機(jī)制：有劑量依賴性 指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量，但不主張用于急性腎衰無(wú)尿的治療 用法：根據(jù)指征決定用量

10、，可與硝普鈉，硝酸甘油，氨力農(nóng)，多巴酚丁胺合用心功能不全治療的進(jìn)展16非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺心功能不全治療的進(jìn)展16非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺多巴酚丁胺： 機(jī)制：作用于心肌的1受體和受體，無(wú)多巴胺受體作用 作用：提高心排血量，減低外周阻力，心率增加作用較輕，無(wú)腎動(dòng)脈擴(kuò)張作用 指征：各種心衰，包括手術(shù)后低心排血量 用法：2.5g/分.公斤開(kāi)始，逐漸加量，最大可達(dá)15g/分.公斤，可與多巴胺、硝普鈉、氨力農(nóng)等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜長(zhǎng)時(shí)間使用心功能不全治療的進(jìn)展17非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺心功能不全治療的進(jìn)展17非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺其他1受體興奮劑 對(duì)羥苯

11、心安：靜脈15 g/分.公斤，口服30200 g/日 吡丁醇：口服20mg tid 舒喘寧：口服48mg tid 間羥舒喘寧：口服2.55mg tid 左旋多巴：0.25 tid，同時(shí)服用Vit B6 10mg tid 以上藥物均無(wú)確切的療效和副作用評(píng)價(jià)，目前已基本不用心功能不全治療的進(jìn)展18非洋地黃正性肌力藥物擬交感胺心功能不全治療的進(jìn)展18非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑作用機(jī)制：抑制細(xì)胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解減少， cAMP增加，心肌內(nèi)鈣內(nèi)流增加而產(chǎn)生正性肌力作用氨力農(nóng)： 作用：心臟：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，對(duì)心率、心電圖無(wú)影響。血管：直接擴(kuò)張作用 血流動(dòng)力學(xué)

12、效應(yīng)：PAWP，CO。SVR，PVR，右房壓，血壓輕度。作用在用藥后120分鐘最明顯心功能不全治療的進(jìn)展19非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑心功能不全治療的進(jìn)展19非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)： 指征：各種心衰，包括術(shù)后低心排血量 用法：負(fù)荷量：0.51.0mg/kg iv 維持量：510 g/min.kg 無(wú)口服制劑 副作用：少數(shù)病人有低血壓，室性心律失常，長(zhǎng)期用血小板減少心功能不全治療的進(jìn)展20非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑心功能不全治療的進(jìn)展20非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)：第二代產(chǎn)品 作用：與氨力農(nóng)相似。作用比氨力農(nóng)強(qiáng)1520倍，半衰期僅2小時(shí) 血

13、流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：與氨力農(nóng)相似，心率輕度上升，作用在用藥后15分鐘最明顯 指征：同氨力農(nóng) 用法：負(fù)荷量：2575 g/kg iv 維持量：0.3750.75 g/min.kg iv 有口服制劑，但目前已不提倡使用心功能不全治療的進(jìn)展21非洋地黃正性肌力藥物磷酸二酯酶抑制劑心功能不全治療的進(jìn)展21PROMISE N Eng J Med 1991;325:1468-1475目的：評(píng)價(jià)米力農(nóng)在嚴(yán)重慢性心衰病人中對(duì)生存的作用觀察疾?。撼溲孕牧λソ咴O(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)病人：1088例慢性心衰病人，心功能級(jí)，LVEF0.35隨訪：1天20月，平均6.1月治療：米力農(nóng)10mg qid或安慰

14、劑心功能不全治療的進(jìn)展22PROMISE PROMISE結(jié)果 總死亡率：米力農(nóng)組30%，安慰劑組24%，米力農(nóng)使死亡率增加28%（p=0.038） 米力農(nóng)組心臟病死亡率增加34%（p=0.016） 米力農(nóng)組住院明顯多于安慰劑組（44% vs 39%，p=0.041） 任何亞組分析中均未見(jiàn)到米力農(nóng)對(duì)生存有有益作用 米力農(nóng)組心血管副作用（低血壓，暈厥等）明顯多于安慰劑組（8% vs 3.8%， p=0.002），在級(jí)心功能者副作用明顯多于安慰劑組結(jié)論：長(zhǎng)期米力農(nóng)治療增加嚴(yán)重心衰病人的死亡率和發(fā)病率心功能不全治療的進(jìn)展23PROMISE結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展23非洋地黃正性肌力藥物目前應(yīng)用情況：

15、僅使用擬交感藥物和磷酸二酯酶抑制劑 僅使用靜脈制劑 僅用于急性心衰或慢性心衰的短期治療 一般不作為首選，在利尿，血管擴(kuò)張劑，洋地黃的基礎(chǔ)上使用心功能不全治療的進(jìn)展24非洋地黃正性肌力藥物目前應(yīng)用情況：心功能不全治療的進(jìn)展24轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用機(jī)制： 抑制Ag I轉(zhuǎn)變成Ag II，抑制緩激肽的降解，增加前列環(huán)素的水平。效應(yīng)為擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)，減輕心臟的前后負(fù)荷 抑制Ag II的不利作用：如局部組織的纖維化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡 減少醛固酮的分泌，改善水鈉潴留，長(zhǎng)期應(yīng)用有利尿作用，減少醛固酮受體所致的小動(dòng)脈收縮作用 有助于糾正心衰患者的低血鉀，低血鎂，降低心律失常的發(fā)生率 抑制局部組織的R

16、AS系統(tǒng)，可使肥厚的心肌回縮，防止心室構(gòu)型重塑 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，降低兒茶酚胺水平 長(zhǎng)期應(yīng)用可穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)，改善內(nèi)皮功能，降低循環(huán)內(nèi)皮素和其他血管收縮物質(zhì)的水平心功能不全治療的進(jìn)展25轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用機(jī)制：心功能不全治療的進(jìn)展25轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用ACEI在心肌梗死后應(yīng)用的裨益： LVEDP下降，改善內(nèi)膜下灌注 影響冠脈張力，減少缺血事件 冠脈壁增厚減慢 抑制膠原的早期增長(zhǎng)，減少構(gòu)型重塑心功能不全治療的進(jìn)展26轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用ACEI在心肌梗死后應(yīng)用的裨益：轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)CONSENSUS I (N Eng J Med 1987;316:1

17、429-1435 ) 253例心功能級(jí)病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或安慰劑，隨訪188天 用藥組總死亡率下降27%（39.4% vs 54.0%，p=0.003）V-HeFT II （N Eng J Med 1991;325:303-310) 804例病人，隨機(jī)應(yīng)用依那普利或消心痛加肼苯達(dá)嗪，隨訪2年 依那普利組總死亡率下降28%（18% vs 25%， p=0.016）心功能不全治療的進(jìn)展27轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)心功能不全治療的進(jìn)展轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)SOLVD（N Eng J Med 1992;327:685-691) 2569例病人，用依那普利（10mg

18、 bid）或安慰劑，隨訪41.4月 用藥組總死亡率下降16%（35.2% vs 39.7%， p=0.0036） 心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p0.0001） 因心衰死亡+住院減少40%心功能不全治療的進(jìn)展28轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用早期的臨床試驗(yàn)心功能不全治療的進(jìn)展SAVE N Eng J Med 1992;327:669-677目的：觀察開(kāi)博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和發(fā)病率病人：2231例急性心肌梗死316天病人，LVEF0.40，無(wú)活動(dòng)心肌缺血和明顯心衰癥狀隨訪：2460月，平均42月治療：開(kāi)博通12.5mg tid開(kāi)始，逐漸加至5

19、0mg tid，或安慰劑。病人可以接受溶栓、阿司匹林或-阻滯劑心功能不全治療的進(jìn)展29SAVE SAVE結(jié)果： 用藥組總死亡率下降19%（20% vs 25%， p=0.019） 用藥組心血管死亡降低21%（p=0.014） 用藥組心衰死亡降低36%（p=0.032） 對(duì)洋地黃和利尿劑無(wú)效的心衰用藥組減少37%（p0.001） 用藥組再梗死降低25%（11.9% vs 15.2%， p=0.015）結(jié)論：在急性心肌梗死后無(wú)癥狀的左室功能不全者中，不論病人是否接受溶栓、-阻滯劑或阿司匹林，長(zhǎng)期開(kāi)博通治療死亡率及發(fā)病率均較低心功能不全治療的進(jìn)展30SAVE結(jié)果：心功能不全治療的進(jìn)展30轉(zhuǎn)換酶抑制劑

20、在心衰中的應(yīng)用其他試驗(yàn)結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展31轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用其他試驗(yàn)結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用目前應(yīng)用狀況： 適用于所有左室收縮功能不全，不論有無(wú)癥狀 適用于舒張功能不全（特別是高血壓所致者） 特別適用于交感活性高和Ag II水平高者 應(yīng)與利尿劑合用 強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期應(yīng)用的效益心功能不全治療的進(jìn)展32轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用目前應(yīng)用狀況：心功能不全治療的進(jìn)轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用注意的問(wèn)題： 低血壓的不良作用。應(yīng)調(diào)整利尿劑和其他血管擴(kuò)張劑的劑量，盡量不要減少ACEI的劑量 不要用于單純瓣膜狹窄性疾病 腎功能損害。輕度穩(wěn)定的Cr，可在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)用藥 咳嗽發(fā)

21、生率20%，5%需停藥心功能不全治療的進(jìn)展33轉(zhuǎn)換酶抑制劑在心衰中的應(yīng)用注意的問(wèn)題：心功能不全治療的進(jìn)展血管緊張素受體拮抗劑與心衰在動(dòng)物和心衰病人中，AT1受體拮抗劑產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)與ACEI相似無(wú)緩激肽增加的作用，但在心衰中是有利還是不利不詳避免了某些ACEI類藥物的副作用，特別是咳嗽對(duì)部分藥物進(jìn)行了治療心衰的試驗(yàn)，結(jié)果不完全一致心功能不全治療的進(jìn)展34血管緊張素受體拮抗劑與心衰在動(dòng)物和心衰病人中，AT1受體拮ELITE 1 Lancet 1997;349:747-752比較洛沙坦和開(kāi)博通在老年心衰病人中的療效和安全性722例65歲以上心衰病人，隨機(jī)接受洛沙坦或開(kāi)博通洛沙坦組總死亡率明顯

22、低于開(kāi)博通組（4.8% vs 8.7%， p=0.035）洛沙坦明顯減少總住院率（22.2% vs 29.7%， p=0.014）因不良反應(yīng)停藥者洛沙坦組明顯少，無(wú)因咳嗽停藥者心功能改善和猝死率二組相似本試驗(yàn)的初級(jí)終點(diǎn)不是總死亡率；洛沙坦減少死亡+心衰的作用只有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)意義（p=0.075）心功能不全治療的進(jìn)展35ELITE 1 ELITE 2 Lancet 2000；355:1568-9目的是證實(shí)在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否優(yōu)于開(kāi)博通3152例60歲以上，心功能級(jí)病人，LVEF0.40，隨機(jī)接受洛沙坦或開(kāi)博通。平均隨訪555天總死亡率二組無(wú)異（11.7% vs 10.4%

23、， p=NS）猝死或心臟驟停二組無(wú)異（9.0% vs 7.3%）洛沙坦組因副作用停藥者明顯少于開(kāi)博通組（9.7% vs 14.4%， p0.001），咳嗽明顯少于開(kāi)博通（0.3% vs 2.7%）心功能不全治療的進(jìn)展36ELITE 2 Val-HeFT目的：接受常規(guī)治療（ACEI，利尿劑，-阻滯劑）基礎(chǔ)上加用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，與安慰劑比較在降低心衰患者死亡率、病殘率及癥狀、體征和生活質(zhì)量方面的差異病人：5010例，在16個(gè)國(guó)家300個(gè)臨床中心隨訪27個(gè)月。其中93%接受ACEI治療結(jié)果： 纈沙坦組死亡+病殘率較安慰劑組下降13.3%（28.8% vs 32.1%，p=0.009） 纈

24、沙坦明顯減少心衰住院率達(dá)27.5%（13.9% vs 18.5%， p=0.00001） 纈沙坦明顯改善患者的生活質(zhì)量，延緩心衰的進(jìn)展，明顯改善NYHA分級(jí)心功能不全治療的進(jìn)展37Val-HeFT目的：接受常規(guī)治療（ACEI，利尿劑，醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：心衰時(shí)醛固酮的不利作用 鈉潴留 鉀、鎂缺失 心肌膠原增生 心室肥厚 心肌去甲腎上腺素釋放 內(nèi)皮功能異常 HDL-C下降心功能不全治療的進(jìn)展38醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：心功能不醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：應(yīng)用ACEI時(shí)可發(fā)生醛固酮“逃逸”現(xiàn)象： 非Ag II依賴

25、可能的影響因素：促腎上腺皮質(zhì)激素、心房利鈉肽、血鉀、HDL降低使用醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯可能有益經(jīng)過(guò)初步試驗(yàn)，即使小劑量螺內(nèi)酯也能產(chǎn)生作用（25mg/日）心功能不全治療的進(jìn)展39醛固酮拮抗劑在心衰中的應(yīng)用心衰時(shí)醛固酮拮抗劑的應(yīng)用：心功能不RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-7171663例嚴(yán)重心衰病人，LVEF0.35。病人均使用ACEI、襻利尿劑，多數(shù)使用洋地黃治療：隨機(jī)使用安體舒通（25mg qd）或安慰劑觀察終點(diǎn)：總死亡率隨訪時(shí)間：24個(gè)月試驗(yàn)提前結(jié)束心功能不全治療的進(jìn)展40RALES RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-717結(jié)果

26、： 用藥組總死亡率（包括疾病逐漸進(jìn)展死亡和猝死）下降30%（35% vs 46%， p0.001） 因心衰惡化住院用藥組下降35% 用藥組NYHA分級(jí)明顯改善 男性乳房增生或乳房疼痛用藥組10% 高血鉀發(fā)生率二組無(wú)異結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑螺旋內(nèi)酯可減少嚴(yán)重心衰病人的發(fā)病率和死亡率心功能不全治療的進(jìn)展41RALES -阻滯劑在心衰中的應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展42-阻滯劑在心衰中的應(yīng)用心功能不全治療的進(jìn)展42-阻滯劑治療心衰的機(jī)制心衰時(shí)，交感張力增高，-受體密度下調(diào)，心肌內(nèi)源兒茶酚胺合成減少。-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程心功能不全治療的進(jìn)展43-阻滯劑治療心衰的機(jī)制心衰時(shí)，交感張力增高

27、，-受體密度心衰患者與健康人1 、2密度比較 1 806040200健康人心衰患者* * * P0.05 * * P=NS 2受體密度（f mol/mg)Bristow et al 1990心功能不全治療的進(jìn)展44心衰患者與健康人1 、2密度比較 1 80健-阻滯劑治療心衰的機(jī)制 -阻滯劑可減慢心率，保證充盈 -阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰 -阻滯劑有一定抗心律失常作用心功能不全治療的進(jìn)展45-阻滯劑治療心衰的機(jī)制 -阻滯劑可減慢心率，保證充盈心-阻滯劑治療心衰的機(jī)制 心衰時(shí)，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產(chǎn)生不利作用。-阻滯劑可逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程

28、-阻滯劑可改善舒張功能心功能不全治療的進(jìn)展46-阻滯劑治療心衰的機(jī)制 心衰時(shí)，交感張力增高，可激活RA-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況Waagstein于1975年第一次報(bào)告在7例病人中普萘洛爾靜注改善心衰的癥狀I(lǐng)kram于1981年第一次進(jìn)行了雙盲交叉試驗(yàn),觀察擴(kuò)張性心肌病中-阻滯劑治療的經(jīng)驗(yàn) 80年代初，在B-HAT試驗(yàn)中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可減少死亡率和猝死率心功能不全治療的進(jìn)展47-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況Waagstein于197B-HAT試驗(yàn)?zāi)康模杭毙孕募」Ｈ蟪Ｒ?guī)服用普萘洛爾 是否可明顯降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機(jī)分為 普萘洛爾組

29、和安慰劑組隨訪：27個(gè)月治療：普萘洛爾劑量：180-240mg/日心功能不全治療的進(jìn)展48B-HAT試驗(yàn)?zāi)康模杭毙孕募」Ｈ蟪Ｒ?guī)服用普萘洛爾心功能不B-HAT試驗(yàn)結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展49B-HAT試驗(yàn)結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展49MDC Lancet 1993;342:1441-1446第一個(gè)關(guān)于-阻滯劑的隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：383例擴(kuò)張型心肌病治療：美托洛爾5mg bid開(kāi)始，逐漸加至100150mg/日，或安慰劑結(jié)果： 初級(jí)終點(diǎn)（死亡+心臟移植）治療組較安慰劑組降低34%（p=0.058） 二組死亡率相差不大（10% vs11.9%） 治療組LVEF明顯增加，生活質(zhì)量明

30、顯改善結(jié)論：美托洛爾可被很好耐受，可改善癥狀和心功能，但不降低死亡率心功能不全治療的進(jìn)展50MDC -受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)死亡率的影響不一大多數(shù)試驗(yàn)證實(shí)-阻滯劑可減少心衰病人猝死心功能不全治療的進(jìn)展51-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用情況先后有美托洛爾、比索洛爾、心衰病人應(yīng)用-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果心功能不全治療的進(jìn)展52心衰病人應(yīng)用-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果心功能-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率心功能不全治療的進(jìn)展53-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率心功能不全治療的 1995年以來(lái)，已有

31、5個(gè)大系列隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究， 有4個(gè)在美國(guó)，1個(gè)在澳大利亞-新西蘭，評(píng)價(jià)了卡維地洛 對(duì)1500名心衰患者治療618個(gè)月的療效。大多數(shù)患者在 接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎(chǔ)上使用卡維地洛， 均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗(yàn)心功能不全治療的進(jìn)展54 卡維地洛治療心衰的臨床試驗(yàn)心功能不全治療的進(jìn)展54卡維地洛心衰試驗(yàn) N Eng J Med 1996;334:1349-1355觀察疾?。撼溲孕牧λソ吣康模涸u(píng)價(jià)卡維地洛在慢性心衰病人中對(duì)生存和住院的影響設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：1094例，應(yīng)用利尿劑、ACEI2月，心衰癥狀持續(xù)3月，LVEF0.35隨訪：6個(gè)月治

32、療：卡維地洛6.25mg bid開(kāi)始，12.550mg bid或安慰劑心功能不全治療的進(jìn)展55卡維地洛心衰試驗(yàn) 卡維地洛心衰試驗(yàn)結(jié)果： 開(kāi)放期5.6%因副作用退出 總死亡率安慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰劑組3.3%，卡組0.7% 猝死安慰劑組3.8%，卡組1.7% 住院安慰劑組19.6%，卡組14.1%，減少27%（p=0.036） 死亡+住院安慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p0.001）結(jié)論：在接受地高辛、利尿劑和ACEI的心衰病人中，卡維地洛減少死亡的危險(xiǎn)和因心血管原因的住院心功能不全治療的進(jìn)展56卡維地洛心衰試驗(yàn)結(jié)果：心功能不全治

33、療的進(jìn)展56Carvedilol Or Metprolol European Trial( COMET)3029 patients from 15 countriesMild to severe chronic heart failure, LVEF0.35Follow up for 58 monthsAll-cause mortality: C34%, M40%, HR0.83 ( P=0.0017)All-cause mortality or all-cause admission: C74%, M76%心功能不全治療的進(jìn)展57Carvedilol Or Metprolol Europe

34、新近的受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到受體阻滯劑 布新洛爾對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內(nèi)在擬交感活性作用有關(guān) 在MERITHF研究中，NYHA IV級(jí)心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于安慰劑組（15.9對(duì)21.1），但死亡和住院率的綜合終點(diǎn)在美托洛爾組卻 比安慰劑組更高（47.8對(duì)43.4） 受體阻滯劑治療嚴(yán)重心衰的療效尚不肯定-阻滯劑治療嚴(yán)重心衰心功能不全治療的進(jìn)展58 新近的受體阻滯劑評(píng)價(jià)生存試驗(yàn)（BEST）并未觀察到-COPERNICUS觀察疾?。簢?yán)重心力衰竭目的：觀察卡維地洛在嚴(yán)重心衰病人中的作用設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，安慰

35、劑對(duì)照，多中心試驗(yàn)病人：缺血和非缺血性嚴(yán)重心力衰竭（NYHA IV級(jí)，LVEF 0.25）患者2289例，隨機(jī)分成卡維地洛組（n=1156）和安慰劑組（n=1133）隨訪：29個(gè)月治療：卡維地洛 起始劑量為3.125mg Bid，每?jī)芍軇┝考颖吨?.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的劑量25mg Bid心功能不全治療的進(jìn)展59COPERNICUS觀察疾?。簢?yán)重心力衰竭心功能不全治療的COPERNICUS結(jié)果： 死亡率：安慰劑組病死率為18.5，卡維地洛組為11.4，降低35（P 0.0002） 1000例嚴(yán)重心衰患者接受卡維地洛治療3年，可挽救200例患者的生命 亞組分

36、析結(jié)果一致，特別是對(duì)一極高危亞組（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡維地洛也同樣有效 獨(dú)立的資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議該研究于2000年3月提前結(jié)束結(jié)論：卡維地洛可明顯降低嚴(yán)重心衰病人的死亡率。建議所有心衰病人都應(yīng)試用-阻滯劑，且劑量應(yīng)達(dá)到本試驗(yàn)的目標(biāo)心功能不全治療的進(jìn)展60COPERNICUS結(jié)果：心功能不全治療的進(jìn)展60 -受體阻滯劑治療心衰的適應(yīng)癥 所有因左心室收縮功能障礙造成的 心衰患者，如果沒(méi)有用藥禁忌或不能耐受藥物治療，都應(yīng)該接受 受體阻滯劑 (另加ACE抑制劑)的治療可用于舒張功能不全 8085% 心衰患者可以接受 受體阻滯劑治療心功能不全治療的進(jìn)展61 -受體阻滯劑治療心衰的適

37、應(yīng)癥 所有因左心室收縮功能障礙心衰時(shí)應(yīng)用-受體阻滯劑的注意事項(xiàng) 在利尿劑 ，ACE抑制劑（洋地黃）的基礎(chǔ)上使用 選擇具有脂溶性和-受體阻滯作用而無(wú)內(nèi)源性擬交感作用者 從小劑量開(kāi)始，逐漸加至靶劑量 在病人能夠耐受的基礎(chǔ)上堅(jiān)持治療，要有長(zhǎng)期打算。 用-阻滯劑后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩的問(wèn)題心功能不全治療的進(jìn)展62心衰時(shí)應(yīng)用-受體阻滯劑的注意事項(xiàng) 心功能不全治療的進(jìn)展62心衰治療藥物的選擇控制癥狀：利尿劑、洋地黃、血管擴(kuò)張劑改善預(yù)后：ACEI（AT受體拮抗劑)、beta受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑心功能不全治療的進(jìn)展63心衰治療藥物的選擇控制癥狀：利尿劑、洋地黃、血管擴(kuò)張劑心功能其他治療進(jìn)展心功能不全治療的進(jìn)展

38、64其他治療進(jìn)展心功能不全治療的進(jìn)展64其他治療進(jìn)展 血管肽酶抑制劑： 可同時(shí)抑制中性內(nèi)皮肽酶和ACE 血管肽酶抑制劑Omapatrilat 在48例心衰患者中證實(shí)可改善心功能狀態(tài)，EF，血壓，ANP，BNP IMPRESS試驗(yàn)：在573例心衰患者中隨機(jī)雙盲比較Omapatrilat與 賴諾普利，隨訪12周 結(jié)果示平板運(yùn)動(dòng)能力二組相似，死亡、心衰惡化住院Omapatrilat好于賴諾普利，但副作用Omapatrilat多于賴諾普利心功能不全治療的進(jìn)展65其他治療進(jìn)展 血管肽酶抑制劑：心功能不全治療的進(jìn)展65其他治療進(jìn)展細(xì)胞因子調(diào)節(jié)： 腫瘤壞死因子（TNF-）與心衰有密切關(guān)系，心衰時(shí)TNF-增高，隨心功能好轉(zhuǎn)，TNF水平降低。與白介素有協(xié)同作用 TNF拮抗劑etanercept可改善內(nèi)皮功能，明顯降低TNF水平，短期試驗(yàn)可提高運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量 臨床試驗(yàn)“RECOVER”因沒(méi)有證實(shí)對(duì)心衰的有 益作用而停止 另一種TNF拮抗劑pentoxifylline 經(jīng)小規(guī)模試驗(yàn)（28例）示心功能分級(jí)改善，EF，隨訪6個(gè)月時(shí)TNF水平明顯下降。但對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的作用