抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

1、抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展解放軍總醫(yī)院呼吸科劉 又 寧抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展1抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展解放軍總醫(yī)院呼吸科抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展90年代國(guó)內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展290年代國(guó)內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費(fèi)占藥品總經(jīng)費(fèi)比例抗菌藥物臨床應(yīng)用2. 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi) 調(diào)查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經(jīng)費(fèi) 比例(%) WHO 30 15-30 國(guó)內(nèi) 40-80 25-45 我院 50-70 30-40抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展32. 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展3國(guó)內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物 比例(%)-內(nèi)酰胺類 50.9頭孢菌素類 31.9

2、青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內(nèi)脂類 4.0其他 17.1 抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展4國(guó)內(nèi)臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物 青 霉 素 類天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展5青 霉 素 類天然青霉素(如青霉素G)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展5頭 孢 菌 素 類第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢匹羅)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展6頭 孢 菌 素 類第一代(如頭孢唑林)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展6非典型-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞

3、胺培南)頭孢烯類(如氟氧頭孢)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展7非典型-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)抗菌藥物臨-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(1) NSCOOHOR-CONH青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu)（：-內(nèi)酰胺環(huán)）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展8-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(1) SCOOHR1-CONHONR-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(2)頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu)（：-內(nèi)酰胺環(huán)）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展9SCOOHR1-CONHONR-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)-內(nèi)酰胺-內(nèi)酰胺酶的分類Bush分型遺傳類型分子分型水解底物譜酶抑制劑代 表 酶CAEDTA1質(zhì)粒/染色體C頭霉素、頭孢類-AmpC,MIR-1,2a質(zhì)粒A

4、青霉素+-普通青霉素酶2b質(zhì)粒/染色體A青霉素、頭孢類+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be質(zhì)粒A青霉素、頭孢類、單環(huán)類+-TEM-326,SHV-262br質(zhì)粒A青霉素-TEM-3036,TRC-12c質(zhì)粒A青霉素+-PSE-1,3,42d質(zhì)粒D青霉素-OXA-111,PSE-22e質(zhì)粒A頭孢類+-從普通變形菌誘導(dǎo)的頭孢菌素酶2f染色體A青霉素、頭孢類、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13質(zhì)粒B青霉素、頭孢類、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金屬酶4/青霉素-洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)生的青霉素酶抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展10-內(nèi)酰胺酶的分類Bush分型遺傳類型分子分型水解底物譜酶-內(nèi)

5、酰胺抗生素對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶的水解作用的途徑提高-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被-內(nèi)酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗生素；將一種-內(nèi)酰胺抗生素與其他藥物或-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一種藥物（大多為- 內(nèi)酰胺抗生素）或酶抑制劑來(lái)對(duì)抗、抑制-內(nèi)酰胺酶，保護(hù)原來(lái)的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中， -內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑組成的復(fù)合制劑在臨床上應(yīng)用更為普遍?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展11-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶的水解作用的途徑提高-內(nèi)三種酶抑制劑對(duì)不同類型-內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（2） -內(nèi)

6、酰胺酶 （分子結(jié)構(gòu)分型）IC50（M）克拉維酸舒巴坦他唑巴坦A類 PC1（金黃色葡萄球菌） TEM-1 TEM-2 TEM-6 TEM-12 SHV-1 SHV-2 SHV-5B類 L1C類 P99 BIL-1 FOX-1D類 OXA-10.030.090.180.12 0.0120.030.050.014001003601001.80.086.18.70.450.085172.80.634005.6181004.70.030.040.050.170.0130.140.130.084000.0093.21001.4注：1. IC50為50%酶活性被抑制時(shí)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑濃度 2. 數(shù)據(jù)摘自:

7、Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展12三種酶抑制劑對(duì)不同類型-內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（2） 目前臨床應(yīng)用的各種-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展13目前臨床應(yīng)用的各種-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是，不是任意一種-內(nèi)酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應(yīng)符合以下原則: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)

8、同殺菌作用; -2. 兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)非常相似，比如達(dá)峰時(shí)間、排泄途 徑以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價(jià)值。抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展14-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是，不是任超廣譜-內(nèi)酰胺酶隨著第三代頭孢菌素在我國(guó)的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細(xì)菌越來(lái)越常見大多數(shù)第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國(guó)不同地區(qū)、不同醫(yī)院細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的能力有所不同，以較常產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高一般第三代頭孢菌素應(yīng)用得越早、越普遍的地區(qū)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的比例越高。

9、我國(guó)廣州、深圳等城市細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴(yán)懲第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學(xué)者建議，醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過(guò)30%，就應(yīng)當(dāng)暫停其使用而策略性更換藥物?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展15超廣譜-內(nèi)酰胺酶隨著第三代頭孢菌素在我國(guó)的廣泛應(yīng)用，產(chǎn)超廣各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(1) 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率(%) 中介率(%) 耐藥率(%) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 氨芐西林 6464 64 64 0 0 100 阿莫西林 6464 64 64 0 0 100 替卡西林 128128 128 128 0 2.56 97.43

10、 哌拉西林 32128 128 128 0 7.69 92.31 美洛西林 3264 64 64 0 20.5 79.5 阿莫西林/克拉維酸 8/4 64/32 64/32 64/32 2.56 33.28 64.16 替卡西林/克拉維酸 32/2 128/2 64/2 128/2 2.56 53.76 43.68 氨卞西林/舒巴坦 4/2 64/32 16/8 64/32 15.36 35.84 48.8 美洛西林/舒巴坦 2/4 64/4 32/4 64/4 17.92 79.52 2.56 頭孢哌酮/舒巴坦 4/4 64/64 16/16 32/32 56.32 41.12 2.56 派

11、拉西林/他唑巴坦 8/4 128/4 16/4 64/4 53.76 43.68 2.56抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展16各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(1) 各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(2) 抗生素 MICr MIC50 MIC90 敏感率 中介率 耐藥率 (mg/L) (mg/L) (mg/L) (%) (%) (%) 頭孢哌酮 3264 64 64 0 2.56 97.43頭孢他啶 64 4 16 67.67 7.73 25.6頭孢地嗪 6464 64 64 0 2.56 97.43頭孢吡肟 64 2 16 92.32 2.56 5.13頭孢西丁 64 2 8 94.

12、88 2.56 2.56拉氧頭孢 64 0.06 1 97.44 0 2.56伊米培能 0.5 0.5 0.5 100 0 0美羅培南 0.5 0.5 0.5 100 0 0復(fù)方磺胺甲惡唑 32/608 32/60 32/60 30.77 0 69.23環(huán)丙沙星 8 8 8 41.03 2.56 56.41 左旋氧氟沙星 8 4 8 43.59 10.26 46.15 阿米卡星 64 64 84.62 2.56 12.82抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展17各類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的體抗菌外活性(2) 抗根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些晚近在我國(guó)臨床開始應(yīng)用的復(fù)合制劑如派拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對(duì)

13、產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性（MIC）還比較滿意，而應(yīng)用時(shí)間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況產(chǎn)ESBLs細(xì)菌之所以對(duì)酶抑制劑耐藥，其原因之一可能與ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對(duì)不足有關(guān)。在此種情況下如增大藥量仍可能是有效的。我們的MIC實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，其中相當(dāng)大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制劑或復(fù)合制劑的用量仍然可能有效?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展18根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，一些晚近在我國(guó)臨床開始應(yīng)用的復(fù)合制劑如派治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇-內(nèi)酰胺抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用非-內(nèi)

14、酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過(guò)其他機(jī)制產(chǎn)生耐藥抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展19治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染的抗生素選擇-內(nèi)酰胺抗生素/ -AmpC -內(nèi)酰胺酶抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展20AmpC -內(nèi)酰胺酶抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展20AmpC -內(nèi)酰胺酶的分類根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶根據(jù)其表達(dá)水平是否能被- 內(nèi)酰胺抗生素等誘導(dǎo)可分為： 1. 誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展21AmpC -內(nèi)酰胺酶的分類根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為：染色體型AmpC - 內(nèi)酰

15、胺酶誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動(dòng)桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展22染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)性AmpC - 內(nèi)酰胺質(zhì)粒型AmpC -內(nèi)酰胺酶報(bào) 道 者報(bào)道時(shí)間發(fā)現(xiàn)國(guó)家或地區(qū)產(chǎn) 酶 細(xì) 菌MIR-1Papanicolaou 等 1990美國(guó)肺炎克雷伯桿菌CMY-1Bauernfeind 等1989韓國(guó)肺炎克雷伯桿菌BIL-1Fosberry 等1994巴基斯坦大腸桿菌FOX-1Gonz

16、alez Leiza 等1994阿根廷肺炎克雷伯桿菌CMY-2Bauernfeind 等1996希臘、土耳其、德國(guó)、美國(guó)肺炎克雷伯桿菌MOX-1Horri 等1994日本肺炎克雷伯桿菌DHA-1Barnaud 等1998沙特阿拉伯腸炎沙門氏桿菌LAT-1Tzouvelekis 等1993希臘肺炎克雷伯桿菌FOX-2Bauernfeind 等1997危地馬拉大腸桿菌ACT-1Bradford 等1997美國(guó)肺炎克雷伯桿菌FOX-3Marchese 等1998意大利產(chǎn)酸克雷伯桿菌LAT-2Gazouli 等1996希臘肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌CMY-3Bret 等1998法國(guó)奇異變形桿

17、菌CMY-4Verdet 等1998突尼斯奇異變形桿菌ACC-1Bauernfeind 等1998德國(guó)肺炎克雷伯桿菌LAT-3Gazouli 等1998希臘大腸桿菌LAT-4Gazouli 等1998希臘大腸桿菌MOX-2Boyer-Mariotte 等1998希臘肺炎克雷伯桿菌CMY5Wu 等1999瑞典產(chǎn)酸克雷伯桿菌CMY-8Yan 等2000臺(tái)灣肺炎克雷伯桿菌DHA-2Fortineau 等2001法國(guó)肺炎克雷伯桿菌除DHA-1/2外，其他質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶的表達(dá)水平不受- 內(nèi)酰胺抗生素等因素的影響抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展23質(zhì)粒型AmpC -內(nèi)酰胺酶報(bào) 道 者報(bào)道時(shí)間發(fā)-內(nèi)酰胺抗

18、生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的體外抗菌活性高產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素及絕大多數(shù)頭孢菌素類）均表現(xiàn)為耐藥。第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以及碳青霉烯類抗生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌具有較好的抗菌活性。抗 生 素MIC90敏感率(%)頭孢孟多1280頭孢尼西1288頭孢哌酮1288頭孢噻肟12824頭孢唑肟12830頭孢他啶12832頭孢匹羅(HR-810)3280頭孢吡肟(BMY-28142)896氨曲南6436拉氧頭孢12860伊米培能4100Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154

19、(5):792-800-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的體個(gè)抗菌活性抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展24-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)高產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌的體外抗菌活性高產(chǎn)Amp16種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（1）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展2516種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（1）16種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（2）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展2616種抗生素對(duì)陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（2）16種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（1）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展2716種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外16種抗生

20、素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（2）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展2816種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外16種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（1）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展2916種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n16種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（2）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展3016種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)誘導(dǎo)性AmpC酶的誘導(dǎo)能力 強(qiáng) 頭霉素類和碳青霉烯類 氨基青霉素類 羧芐西林、替卡西林 酰脲

21、類青霉素 第一、二、三代頭孢菌素 克拉維酸 第四代頭孢菌素 弱 青霉烷砜類酶抑制劑（舒巴坦、他唑巴坦） 氨曲南 誘導(dǎo)能力 -內(nèi)酰胺抗生素抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展31-內(nèi)酰胺抗生素對(duì)誘導(dǎo)性AmpC酶的誘導(dǎo)能力 AmpC -內(nèi)酰胺酶在腸桿菌屬細(xì)菌中的流行情況（1）Lindh等（Sweden，1990）：133株陰溝腸桿菌中，17株（13%）為持續(xù)高產(chǎn) AmpC 酶菌株， 99 株（74%）為誘導(dǎo)性產(chǎn)AmpC 酶菌株；42 株產(chǎn)氣腸桿菌中，3株（7%）為持續(xù)高產(chǎn) AmpC 酶菌株，35株(83%)為誘導(dǎo)性產(chǎn)AmpC酶菌株；65株聚團(tuán)腸桿菌中未檢出產(chǎn)AmpC酶的菌株?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展32AmpC -內(nèi)

22、酰胺酶在腸桿菌屬細(xì)菌中的流行情況（1）Li解放軍總醫(yī)院陰溝腸桿菌中產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs菌株的分離情況（n=106）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展33解放軍總醫(yī)院陰溝腸桿菌中產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs菌株的分解放軍總醫(yī)院產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs陰溝腸桿菌分離情況圓餅圖（n=106）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展34解放軍總醫(yī)院產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs陰溝腸桿菌分離情況圓對(duì)第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展35對(duì)第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況抗對(duì)第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況圓餅圖抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展36對(duì)第三代頭孢菌素

23、或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況圓Emergence of Resistance During AntibioticTherapy forEnterobacter BacteremiaPatientAntibioticUsedEnmergence ofResistance toDrugMIC beforeTherapyMIC afterTherapyDuration to SeeResistance(days)1Cefotaxime Cefotaxime32162Ceftazidime+TobramycinCeftazidime16183Ceftazidime+GentamicinCe

24、ftazidime1654Cefotaxime+AmikacinCefotaxime3265CeftizoximeCeftizoxime83246Cefotaxime+GentamicinCefotaxime83277Piperacillin+TobramycinTobramycin10青 霉 素 慶 大 霉 素 紅 霉 素 羅紅霉素苯唑青霉素 乙基西梭霉素 林可霉素 甲紅霉素 環(huán)丙沙星 阿齊霉素 利 福 平抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展62幾種抗生素的吞噬細(xì)胞內(nèi)外濃度比 0.1 新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代動(dòng)力學(xué)得到改善，半衰期延長(zhǎng)，組織穿透力進(jìn)一步增加，口服吸收好，

25、同時(shí)減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，提高了病人的順應(yīng)性。某些品種，如阿齊霉素，對(duì)呼吸系感染的重要致病菌G-桿菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展63新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大院外呼吸道感染致病原組成（%） 致病原 發(fā)生率 致病原 發(fā)生率 肺炎鏈球菌 40-60 衣原體 0-5流感嗜血桿菌 3-20 嗜肺軍團(tuán)菌 0-30其他G-桿菌 6-37 病毒 4-15金葡菌 2-10 立克次體 0-3肺炎支原體 1-18 抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展64院外呼吸道感染致病原組成（%） 致病原 其他應(yīng)用領(lǐng)域 近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類還用來(lái)治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、

26、弓形體、分枝桿菌的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)細(xì)菌生物膜有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細(xì)菌所致的慢性感染。大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對(duì)彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展65其他應(yīng)用領(lǐng)域 近年來(lái)，大環(huán)內(nèi)酯類還用來(lái)治療免疫功本例患者克拉仙治療效果評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo) 治療前 治療1個(gè)月后 治療4個(gè)月后痰量(ml/day) 240 140 60痰液性質(zhì) 粘稠 粘稠 稀薄痰培養(yǎng) 綠膿桿菌 綠膿桿菌 綠膿桿菌呼吸困難(Hugh-Jones) 5度 4度 3度肺部羅音 多量 中等量 明顯減少PaO2(mmHg,空氣) 43.5 55 56

27、.5FEV1(L) 0.94 1.08VC(L) 2.07 2.23血冷凝集試驗(yàn) 1:256 1:32 1:4胸部X線 兩肺彌漫性小 無(wú)明顯變化 無(wú)變化 結(jié)節(jié)影及肺過(guò) 度充氣胸部CT 兩肺小葉中心 兩肺粒狀影 性粒狀影及支 減少 氣管擴(kuò)張抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展66本例患者克拉仙治療效果評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo) 抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展67抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展67抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展68抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展68Mortality Rate of DPB Patients Person TearX 10002468101214808182838485868788899091Ton9.08.07.06.05.04.

28、03.0Mortality rate Macrolides sales in Japan抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展69Mortality Rate of DPB PatientsRetrospective Study in Tokyo Area(1988)Previous Therapyunclearworsenpoor37 cases51.4%35.1%EM TherapyDuration of Therapy 43.2 MDuration lf Therapy 20.1 Mexcellent48.1%52 cases38.5% goodFairBeta-lactam,Aminoglycocid,

29、New-quinolone,Steroids,etc抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展70Retrospective Study in Tokyo A 阿齊霉素對(duì)銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對(duì)氟羅沙星增效作用解放軍總醫(yī)院呼吸科 方向群 劉又寧抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展71 阿齊霉素對(duì)銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對(duì)氟羅沙星增效作用抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展72抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展72抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展73抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展73抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展74抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展74抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展75抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展75抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展76抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展7

30、6時(shí)間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴?？咕幬锱R床應(yīng)用進(jìn)展77時(shí)間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要求取決于血組織中的替卡西林藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系12345678902468Control0.5MIC1 MIC4 MIC16 MIC64MIC時(shí)間（小時(shí)）細(xì)菌數(shù)（Log10CFU/ML）抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展78替卡西林藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系1234567濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長(zhǎng)間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展79濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其環(huán)丙沙星藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系1234567890246時(shí)間（小時(shí)）CONTROL 0.5MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC 細(xì)菌數(shù)(Log10CFU/ML)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展80環(huán)丙沙星藥物濃度與對(duì)銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系1234567Effect of increasing concentra