溶血磷脂病理學(xué)綜述課件

1、溶血磷脂病理生理學(xué)綜述-應(yīng)重視乳狀液型注射液中溶血磷脂限量的檢查主講人：劉 楠溶血磷脂病理學(xué)綜述1溶血磷脂病理生理學(xué)綜述-應(yīng)重視乳狀液型注射液中溶血磷脂限目錄前言乳狀液型注射液中溶血磷脂的產(chǎn)生與代謝溶血磷脂的病理生理研究溶血磷脂酸的病理生理研究討論與結(jié)論溶血磷脂病理學(xué)綜述2目錄前言溶血磷脂病理學(xué)綜述2前言溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、LPE、LPA等等），是由磷脂失去一個(gè)脂肪酸基團(tuán)所形成的磷脂的統(tǒng)稱。是普通磷脂被磷脂酶A水解或在pH4.8時(shí)由磷脂（PC、PE、PA等）氧化水解生成的一組化合物。 溶血磷脂病理學(xué)綜述3前言溶血磷脂（lysoph-osphat

2、idylcholin溶血磷脂對(duì)紅細(xì)胞具有強(qiáng)溶血作用，大劑量溶血磷脂進(jìn)入人體時(shí)，會(huì)因短時(shí)間內(nèi)紅細(xì)胞大量溶解導(dǎo)致人體出現(xiàn)各種出血癥狀而死亡。進(jìn)入人體內(nèi)的磷脂或外源性磷脂類分子在體內(nèi)經(jīng)各種酶作用產(chǎn)生溶血磷脂酸（LPA），LPA會(huì)誘導(dǎo)引發(fā)多種重大疾病，如缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、腎病及腫瘤等。溶血磷脂病理學(xué)綜述4溶血磷脂對(duì)紅細(xì)胞具有強(qiáng)溶血作用，大劑量溶血磷脂進(jìn)入人體時(shí)，會(huì)第一節(jié)乳狀液型注射液中溶血磷脂的產(chǎn)生與代謝磷脂因其特有的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，故作為注射液乳劑中常用的輔料之一。溶血磷脂病理學(xué)綜述5第一節(jié)乳狀液型注射液中溶血磷脂的產(chǎn)生與代謝磷脂因其特有的脂文獻(xiàn)報(bào)道，乳狀液型注射液在臨床使用過

3、程中常見多種不良反應(yīng)：靜脈炎，發(fā)熱、疼痛、誘發(fā)出血、過敏反應(yīng)及藥液外滲（漏）致局部組織炎癥或壞死肝功能異常及溶血注射乳劑中輔料大豆磷脂可能是引起其不良反應(yīng)的重要原因之一。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)脂肪乳類產(chǎn)品在臨床使用存在的不良反應(yīng)與原輔料中帶入的雜質(zhì)有關(guān)，并在大劑量、長(zhǎng)期使用后果更為嚴(yán)重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至不可逆。國(guó)外報(bào)道狗的亞急性毒性試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同脂肪乳會(huì)造成不同的臟器損害，甚至在試驗(yàn)結(jié)束前死亡。 溶血磷脂病理學(xué)綜述6文獻(xiàn)報(bào)道，乳狀液靜脈炎，發(fā)熱、疼痛、誘發(fā)出血、過敏反應(yīng)及藥液大量外源性溶血磷脂如溶血磷脂酰膽堿（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰絲胺酸、溶血磷脂酰肌醇等溶血磷脂類分子，進(jìn)入人體后，也

4、會(huì)在機(jī)體內(nèi)溶血磷脂酶D（lysoLPD）的作用下產(chǎn)生溶血磷脂酸LPA。注射乳劑中輔料大豆磷脂含量超標(biāo)，會(huì)引發(fā)溶血等不良反應(yīng)。這是因?yàn)榱字≒C、PE、PA等）進(jìn)入人體被磷脂酶A1和A2水解而產(chǎn)生脂肪酸和溶血磷脂。溶血磷脂病理學(xué)綜述7大量外源性溶血磷脂如溶血磷脂酰膽堿（LPC）、溶血磷脂酰乙醇磷脂結(jié)構(gòu)式CH2CH2N+ (CH3) 3 PC CH2CH2N+H3 PE 磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶D溶血磷脂病理學(xué)綜述8磷脂結(jié)構(gòu)式CH2CH2N+ (CH3) 3 PC CH磷脂酶的分布磷脂酶A1 自然界分布廣泛，主要存在于細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，此外蛇毒及某些微生物中亦有，可有催化甘油磷脂的第1位酯鍵斷裂，

5、產(chǎn)物為脂肪酸和溶血磷脂2。 磷脂酶A2 普遍存在于動(dòng)物各組織細(xì)胞膜及線粒體膜，能使甘油磷脂分子中第2位酯鍵水解，產(chǎn)物為溶血磷脂1及其產(chǎn)物脂肪酸和甘油磷酸膽堿或甘油磷酸乙醇胺等。磷脂酶D 主要存在于植物，動(dòng)物腦組織中亦有，催化磷脂分子中磷酸與取代基團(tuán)(如膽堿等)間的酯鍵，釋放出取代基團(tuán)。溶血磷脂病理學(xué)綜述9磷脂酶的分布磷脂酶A1溶血磷脂病理學(xué)綜述9磷脂酶A溶血磷脂酶DPCLPCLPA溶血磷脂病理學(xué)綜述10磷脂酶A溶血磷脂酶DPCLPCLPA溶血磷脂病理學(xué)綜述10乳狀液型注射液中LPC產(chǎn)生的其他途徑磷脂的穩(wěn)定性受pH值和溫度的影響較大，只有在pH值為5.2時(shí)，磷脂乳化層最穩(wěn)定，偏酸偏堿條件下，易水

6、解以溶血磷脂乳狀液形式存在 。在乳劑注射液生產(chǎn)工藝中重要的一步為高壓滅菌，因而極有可能在生產(chǎn)過程中就有部分磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎字?，從而使乳劑注射液中溶血磷脂的指?biāo)超過正常值 溶血磷脂病理學(xué)綜述11乳狀液型注射液中LPC產(chǎn)生的其他途徑磷脂的穩(wěn)定性受pH值和溫溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、 LPE、LPA等等）可破壞紅細(xì)胞，使紅細(xì)胞破裂而發(fā)生溶血，已清楚低濃度（210-4M）的溶血磷脂就能使胞膜溶解，更低的濃度則使紅細(xì)胞的形狀發(fā)生很大的改變，形成棘皮細(xì)胞。第二節(jié)溶血磷脂的病理生理研究溶血磷脂導(dǎo)致溶血后，能使毛細(xì)血管通透性增加而引起出血，使組織釋放組織胺、5-羥色

7、胺、腎上腺素、緩動(dòng)素等等，間接影響心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的功能并刺激發(fā)熱中樞產(chǎn)生藥物熱。在大劑量溶血磷脂進(jìn)入人體時(shí)，還會(huì)因短時(shí)間內(nèi)紅細(xì)胞大量溶解，導(dǎo)致人體出現(xiàn)各種出血癥狀如嘔血、便血、尿血、皮下出血等導(dǎo)致死亡。溶血磷脂病理學(xué)綜述12溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，日本長(zhǎng)崎大學(xué)的科學(xué)家通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗎啡和抗炎藥物等無法抑制的慢性疼痛（也稱為神經(jīng)性疼痛，由神經(jīng)受傷、疼痛感覺過敏引起，包括由癌癥引起的疼痛、腰痛，患帶狀皰疹后的疼痛等）由溶血磷脂所致。 溶血磷脂病理學(xué)綜述13日本長(zhǎng)崎大學(xué)的科學(xué)家通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，嗎啡和抗炎藥物等無法抑第二節(jié)溶血磷脂酸的病理生理研究乳劑中大量溶

8、血磷脂進(jìn)入體內(nèi)不僅易發(fā)生上述溶血、靜脈炎等不良反應(yīng)外，還將對(duì)人體產(chǎn)生其他病理影響，其中主要作用形式為L(zhǎng)PA。LPA不僅是磷脂代謝過程中的中間產(chǎn)物，而且還是一種細(xì)胞間信使。它對(duì)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化及功能有極其重要的生物學(xué)意義，被認(rèn)為是細(xì)胞增殖、遷移及存活的強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)引發(fā)多種重大疾病。缺血性心臟病 動(dòng)脈粥樣硬化心肌梗死腎病及腫瘤等溶血磷脂病理學(xué)綜述14第二節(jié)溶血磷脂酸的病理生理研究乳劑中大量溶血磷脂進(jìn)入體內(nèi)不LPA與缺血性心臟病 LPA 血小板激活 血小板聚集 動(dòng)脈血栓 血小板應(yīng)答 大量釋放LPA 血液凝固 血管異常收縮 加重血栓形成加重心肌缺血溶血磷脂病理學(xué)綜述15LPA與缺血性心

9、臟病 LPA LPA與腦血管疾病LPA具有明顯的劑量信賴性的神經(jīng)毒性作用，可誘導(dǎo)內(nèi)源性ROS（活性氧簇）形成而發(fā)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。有研究表明LPA有破壞細(xì)胞膜磷脂層的特性。LPA能引起海馬神經(jīng)元凋亡并通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于種類細(xì)胞，產(chǎn)生不同的病變效應(yīng)：Tau蛋白異常磷酸化以及腦內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接通透性增加，使原來被阻隔在血腦屏障外的血液成分進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變腦內(nèi)微環(huán)境，長(zhǎng)期生存在這種異常環(huán)境中的腦組織會(huì)發(fā)生各種病變，導(dǎo)致包括高血壓、缺血性腦血管病、Alzheimer病和血管性癡呆等多種疾病。如果患者的LDL濃度很高，此時(shí)注射的藥物中如含有大量溶血磷脂（在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成LPA

10、（修飾LDL），則易使血管內(nèi)皮損傷，啟動(dòng)AS斑塊的形成，則會(huì)增大缺血性腦血管病的危險(xiǎn)。 溶血磷脂病理學(xué)綜述16LPA與腦血管疾病LPA具有明顯的劑量信賴性的神經(jīng)毒性作用，LPA與腎臟疾病腎小球的系膜細(xì)胞增生是許多形式的腎臟疾病進(jìn)展的主要特征，研究顯示LPA與內(nèi)皮素、血管緊張素一樣具有生長(zhǎng)因子活性，能激活MAPK（促分裂素原活化蛋白激酶 ，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成 ），引起系膜增殖，引發(fā)腎小球疾病。 溶血磷脂病理學(xué)綜述17LPA與腎臟疾病腎小球的系膜細(xì)胞增生是許多形式的腎臟疾病進(jìn)展LPA與腫瘤LPA與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。LPA可引起癌細(xì)胞增殖。Sawada等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LPA濃度與腹

11、水中相似時(shí)(115 txmmoL)，可刺激卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)；通過黏著斑的形成而誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞遷移，有助于癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。So等研究認(rèn)為，LPA還能通過促白細(xì)胞介素8(IL一8)表達(dá)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。溶血磷脂病理學(xué)綜述18LPA與腫瘤LPA與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。LPA可引起癌細(xì)胞第三節(jié)討論與結(jié)論綜上所述，由于溶血磷脂的強(qiáng)致溶血性和對(duì)機(jī)體潛在的損害，在制備注射用乳劑時(shí)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行“溶血”等安全性指標(biāo)的檢測(cè)顯得尤為重要，中國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)在網(wǎng)站發(fā)布國(guó)藥典化發(fā) 2007 4 號(hào) “注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作會(huì)議紀(jì)要”（2007.1.10），公布的首批擬提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注射液品種中欖香烯注射液亦被要求增加“其他（溶血與凝聚、異常毒性、過敏試驗(yàn)、有關(guān)物質(zhì)）”等的檢測(cè)項(xiàng)目，標(biāo)志著我國(guó)藥監(jiān)部門對(duì)該