全面干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化全過(guò)程

1、動(dòng)脈硬化概念 任何原因引起的動(dòng)脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下層內(nèi)彈力板內(nèi)膜(止血、血栓形成、血管張力、通透性，動(dòng)脈粥樣硬化形成部位）中膜（平滑肌構(gòu)成,血管張力）外膜（動(dòng)脈供血和神經(jīng)分布）上皮細(xì)胞第一頁(yè)，共二十四頁(yè)。病理性動(dòng)脈硬化 動(dòng)脈中層鈣化：Monckeberg氏動(dòng)脈硬化 病理所示在動(dòng)脈中膜可見(jiàn)紫藍(lán)色的鈣化灶，而管腔沒(méi)有受累。X線(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)中膜鈣化結(jié)節(jié)，但中膜的病灶并不影響血管腔?？床坏矫黠@臨床表現(xiàn)，臨床意義不大。 小動(dòng)脈硬化 病理所示中層增厚,血管變硬,管腔狹窄。小動(dòng)脈彌漫性增生病變，其發(fā)生與高血壓和糖尿病有關(guān)。全身細(xì)小動(dòng)脈硬化使許多臟器缺血， 并發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能損害， 其

2、中對(duì)心、腎、腦的影響最為顯著。 動(dòng)脈粥樣硬化： 最常見(jiàn)、最重要的一種。主要病理學(xué)標(biāo)志是泡沫細(xì)胞的形成，損傷從內(nèi)膜開(kāi)始，血管壁中有富含脂質(zhì)的斑塊形成，外觀呈黃色粥樣，可造成血管的狹窄，血管中層和外膜也可受累。第二頁(yè)，共二十四頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化引起的全身疾病表現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)臟動(dòng)脈粥樣硬化腦動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化下肢動(dòng)脈粥樣硬化急性腦血管病心絞痛心肌梗死缺血性心肌病主動(dòng)脈瘤血管性癡呆夾層動(dòng)脈瘤頑固性高血壓腸系膜動(dòng)脈血栓間歇性跛行壞疽急性腦血管病主要累及大型彈力型動(dòng)脈（如主動(dòng)脈）和中型彈力型動(dòng)脈（冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈最多）顧東風(fēng), Jiang He, 吳錫桂, 等. 中國(guó)成人主要死亡

3、原因及其危險(xiǎn)因素. 中國(guó)慢性病預(yù)防與控制 2006; 14(3):149-154.第三頁(yè)，共二十四頁(yè)。內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進(jìn)入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL形成泡沫細(xì)胞 斑塊破裂局部 血小板聚集 血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化的形成損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為 LDL是致動(dòng)脈粥樣硬化的基本因素 內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素 炎癥反應(yīng)貫穿始終第四頁(yè)，共二十四頁(yè)。ox-LDL是泡沫細(xì)胞形成的關(guān)鍵因素?fù)p傷內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)單核細(xì)胞向內(nèi)皮下趨化促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生促進(jìn)血管收縮 促進(jìn)血小板粘附、血栓形成中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化網(wǎng)第五頁(yè)，共二十四頁(yè)。HDL天然的血管“清道夫”第六頁(yè)，共二十四頁(yè)。高密

4、度脂蛋白阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)抗炎癥抗氧化抗血栓形成促進(jìn)血管舒張Remaley AT 。AACC December 2007 ；33Clinical Laboratory News: HDL-C 流行病學(xué)資料發(fā)現(xiàn)血清HDL-C每增加0.4mmolL，則冠心病危險(xiǎn)性降低2%3%第七頁(yè)，共二十四頁(yè)。內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進(jìn)入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL形成泡沫細(xì)胞 斑塊破裂局部 血小板聚集 血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化的形成損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為 LDL是致動(dòng)脈粥樣硬化的基本因素 內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素 炎癥反應(yīng)貫穿始終第八頁(yè)，共二十四頁(yè)。內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因

5、素糖尿病高血脂高血壓吸煙年齡內(nèi)皮功能損傷血管收縮單核細(xì)胞黏附增加炎癥反應(yīng)脂質(zhì)沉積血栓形成第九頁(yè)，共二十四頁(yè)。內(nèi)皮功能受損炎癥反應(yīng)增加平滑肌細(xì)胞增殖和遷移形成纖維帽LDL進(jìn)入內(nèi)皮下被氧化巨噬細(xì)胞吞噬oxLDL形成泡沫細(xì)胞 斑塊破裂局部 血小板聚集 血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化的形成損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為 LDL是致動(dòng)脈粥樣硬化的基本因素 內(nèi)皮損傷是關(guān)鍵因素 炎癥反應(yīng)貫穿始終第十頁(yè)，共二十四頁(yè)。LDL血管內(nèi)腔單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞粘附分子 (VCAM-1, ICAM-1)炎癥介質(zhì)(CRP, CD40/CD40L,TNF-, IL-1, IL-6)內(nèi)膜泡沫細(xì)胞炎癥反應(yīng)貫穿始終炎癥促進(jìn)斑塊的形成和進(jìn)展Endotheliu

6、mLDLOx-LDLCD40L=CD40 配體； TNF-=腫瘤壞死因子-alpha; IL=白介素; VCAM=血管細(xì)胞粘附分子; ICAM=細(xì)胞間粘附分子.Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:1987-94; Andre P et al. Circulation. 2002;106:896-9; Libby P. Circulation. 2001;104:365-72; Libby P et al. Circulation. 2002;105:1135-43; Ross R. N Engl J Med. 1

7、999;340:115-26.第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。炎癥反應(yīng)貫穿始終炎癥不但促進(jìn)了斑塊進(jìn)展，還促進(jìn)了斑塊的破裂激活的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在斑塊破裂部位的炎癥反應(yīng)1995年P(guān)K Shah等人提出巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到斑塊中可能通過(guò)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）引起斑塊的破裂此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)。平衡調(diào)脂，缺一不可有效減少動(dòng)脈粥樣硬化及大血管事件ox-LDLLDLsd-LDLHDL第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)。NATURE動(dòng)脈粥樣硬化的可能干預(yù)點(diǎn)：脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng) At present, the two main conceptual approaches to therap

8、y for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes. 迄今為止，干預(yù)脂質(zhì)代謝和干預(yù)炎癥反應(yīng)是理論上干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的兩大治療手段Nature 2008;451:904-913第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)。所有他汀均顯示出改變LDL亞組組分的作用作者 藥物入組病人臨床特點(diǎn)是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG 35

9、0是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG 130TG150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血癥，部分冠心病一級(jí)或二級(jí)預(yù)防是Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)。對(duì)于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀顯示出改變LDL亞組分的作用作者 藥物入組病人臨床特點(diǎn)是否降低sLDL比例Yoshina氟伐他汀高脂血癥糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C 130TG 120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C 100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C 100TG

10、400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂異常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或雜合子家族性高膽固醇血癥糖尿病病人為混合性血脂異常否Rizzo et al. Cardiovasc Drugs Ther 2006;20:205-217.第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)。 氟伐他汀明顯降低ox-LDLAviram M, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:3945. 氟伐他汀 40mg/天治療8周使LDL氧化降低37（p0.01） *氟伐他汀2型糖尿病合并終末期腎病但血脂正常1101009080706050036moOx-LDL(U/L)安慰劑Ich

11、ihara A et al. Nephrol Dial Transplant. 2002;17:1513-1517.第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)。目前常用調(diào)脂藥升高HDL的能力升高HDL-C貝特11-13%煙酸14-35%他汀4-12%數(shù)據(jù)來(lái)自相應(yīng)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)，不作為直接對(duì)比的證據(jù)第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)。氟伐他汀較辛伐他汀、阿托伐他汀更明顯升高HDL-C 氟伐他汀80mg(n=48) 辛伐他汀20mg(n=46) 氟伐他汀80mg(n=50) Bevilacqua M, et al. Adv Ther 2005; 22(6): 527-542. Bevilacqua M, et al. Current

12、Therapeutic Research 2004; 65: 330-344 阿托伐他汀20mg(n=50)+與辛伐他汀比p0.01 與阿托伐他汀比p0.01-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀較基線(xiàn)變化率%14.3012-2+7.011.3HDL-CApo A-1NS5-3HDL-CApo A-1第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)。氟伐他汀抑制急性炎癥反應(yīng)阻止斑塊的破裂Kae Nakamura, et al. Atherosclerosis. article in press對(duì)照組氟伐他汀組在 Apo-E 敲除動(dòng)物模型中，氟伐他汀明顯減少斑塊的破裂(24.0% VS.55.5%

13、,P0.05)55.5(10)對(duì)照組5.6(1)1840.0(10)24.0(6)25氟伐他汀 斑塊未破裂斑塊破裂n且未出血C:對(duì)照組，T表示血栓，箭頭表示纖維帽破裂D:氟伐他汀組，L表示管腔55.5(10)第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)。抑制炎癥反應(yīng)，改變斑塊組份Kenya Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv 2009;2:689 96虛擬組織學(xué)超聲hs-CRP的變化(mg/dl)纖維脂肪組織體積變化（mm3)纖維脂肪組織纖維組織壞死核心鈣化成份hs-CRP較基線(xiàn)下降48%，與纖維脂肪組織的變化顯著相關(guān)纖維脂肪體積:80.1mm3 32.5mm3(p0.0001)纖維

14、組織體積:146.5mm3 163.3mm3(p0.0001)纖維脂肪體積較基線(xiàn)下降60%氟伐他汀治療前氟伐他汀治療后第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。 SCIENCE VOL 311 24 MARCH 2006CTT colabrators Lancet2005; 366: 126778Jonathan C. Cohen et al. N Engl J Med 2006;354:1264-72.Science 2006LDL-C較基線(xiàn)下降77mg/dl主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降40%Lancet 2005LDL-C較基線(xiàn)下降38mg/dl主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降88%NEJM 20065年15年Lower

15、risk for coronary heart disease because of their lifelong reduction of plasma low-density lipoprotein.第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)?？傮w他汀是安全的他汀嚴(yán)重不良反應(yīng)與大劑量或藥物合用密切相關(guān)單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類(lèi)藥物治療，很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)大劑量使用或與其他藥物合用時(shí)，肌炎的發(fā)生率增加多數(shù)他汀類(lèi)藥物由肝臟細(xì)胞色素P-450進(jìn)行代謝，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時(shí)會(huì)發(fā)生不利的藥物相互作用中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.第二十三頁(yè)，共二十四頁(yè)。氟伐他汀獨(dú)特的代謝途徑確保極少發(fā)生藥物間相互作用與其他通過(guò)CYP3A4 代謝的他汀類(lèi)藥物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)很少發(fā)生藥物間相互作用Ballan