腫瘤血栓臨床研究(陸舜)解析課件

1、腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥相關(guān)臨床研究2010年CSCO年會腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥相關(guān)臨床研究2010年CSCO年會內(nèi)容腫瘤與靜脈血栓栓塞癥（VTE）抗凝藥物應(yīng)用于腫瘤患者VTE的防治腫瘤患者生存期的延長內(nèi)容腫瘤與靜脈血栓栓塞癥（VTE）靜脈血栓栓塞癥 （VTE）主要的致死性疾病之一每年VTE導(dǎo)致的死亡人數(shù)比乳腺癌或艾滋病死亡人數(shù)多45倍1,2在美國每年肺栓塞癥（PE）導(dǎo)致約三十萬人死亡1VTE住院患者致死率1 = 12%PE: 老年患者中年死亡率達 39% 3DVT: 老年患者中年死亡率達 21% 3ACS. Breast cancer facts and figures. 2001.Ander

2、son, et al. Arch Intern Med 1991.Kniffin WD Jr, et al. Arch Intern Med 1994;154(8):861-6.Clagett, et al. Chest 1995;108:312S-334S.PE也許是住院患者中最有可能預(yù)防的致死性疾病4靜脈血栓栓塞癥 （VTE）主要的致死性疾病之一每年VTE導(dǎo)腫瘤與VTE流行病學(xué)在所有VTE中:約 20%發(fā)生于腫瘤患者VTE 提示患者可能患有隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE的患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤所有腫瘤患者中:15% 發(fā)生有癥狀的VTE約50%進行病理解剖的腫瘤病人患有 VTE20%的腫瘤患者反復(fù)

3、發(fā)生特發(fā)性VTE25% 的腫瘤患者發(fā)生雙側(cè)DVT與未患腫瘤的VTE患者相比:新發(fā)，復(fù)發(fā)VTE風(fēng)險高使用抗凝藥物出血風(fēng)險高死亡風(fēng)險高腫瘤與VTE流行病學(xué)在所有VTE中:Naluri SR et al. JAMA.2008;300:2277貝伐珠單抗增加33的癥狀性VTE風(fēng)險Naluri SR et al. JAMA.2008;30VTE嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量VTE68,183 patients; 32 countries; 358 sitesFirst patient enrolled August 2, 2006;Last patient enrolled January 4, 2007END

4、ORSE : WORLDWIDE (Lancet 2008; 371: 387-394)68,183 patients; 32 countries;MedicalSurgical52% at risk for VTE(50% receive ACCPrecommended prophylaxis)64% at risk for VTE59% receive ACCP recommended prophylaxis42% at risk for VTE40% receive ACCP recommended prophylaxisENDORSE研究全球VTE預(yù)防現(xiàn)狀MedicalSurgical

5、52% at risk fo腫瘤患者的VTE預(yù)防仍然被忽視1.Kakkar AK et al. Oncologist. 2003;8:381-3882.Stratton MA et al. Arch Intern Med. 2000;160:334-3403.Bratzler DW et al. Arch Intern Med. 1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINE Survey1 3891 Clinician RespondentsRate of Appropriate Prophylaxis, %Major Surgery2Major Abdominotho

6、racic Surgery (Elderly)3Medical Inpatients4Confirmed DVT (Inpatients)5Cancer: SurgicalCancer: Medical4.Rahim SA et al. Thromb Res. 2003;111:215-2195.Goldhaber SZ et al. Am J Cardiol. 2004;93:259-262腫瘤患者的VTE預(yù)防仍然被忽視1.Kakkar AK et小結(jié)腫瘤與VTE關(guān)系密切，發(fā)病率高VTE給腫瘤患者帶來嚴(yán)重危害VTE的防治須引起進一步的重視小結(jié)腫瘤與VTE關(guān)系密切，發(fā)病率高抗凝藥物應(yīng)用于腫瘤患

7、者VTE的防治2010年CSCO年會抗凝藥物應(yīng)用于腫瘤患者VTE的防治2010年CSCO年會化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究研究對象發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或局部進展的腫瘤患者肺癌乳腺癌胃腸道腫瘤 (胃、結(jié)腸、直腸、胰腺)卵巢癌頭&頸部腫瘤ECOG 功能狀態(tài) = 2 (能下床活動患者)研究排除進行輔助化療或新輔助化療的患者化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究研究對象1166 例接受化療的腫瘤患者安慰劑 隨機化 *1:2那屈肝素3800 IU (0,4ml) OD從化療起始日 (第1輪化療或新療程)計劃貫穿整個化療過程或最高持續(xù)4個月 4個月時進行療效分析& 隨訪1年* 那屈肝素組每隨機入選

8、1名患者，安慰劑組入選1名患者安慰劑對照、雙盲、多中心、基于臨床結(jié)果的研究化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究設(shè)計1166 例接受化療的腫瘤患者安慰劑 隨機化 *那屈肝素從化化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究:那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風(fēng)險 2個組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者 (那屈肝素組4%，安慰劑組8.8。NNT = 22.7%)事件發(fā)生率P=0.033P=0.177P=NS化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究:那屈肝素組顯著運用低分子肝素對普外科手術(shù)患者進行VTE預(yù)防能降低病死率速碧林與安慰劑在接受普外科手術(shù)的癌癥與非癌

9、癥患者中的比較4498名病人，多中心、隨機、雙盲試驗33.5% 伴有癌癥那屈肝素 (0.3 mL 每天一次) vs. 安慰劑， 至少7天Pezzuoli G et al. Int Surg 1989;74:205-10 術(shù)后出血較安慰劑組少 (p 0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者 (%)010.50.09%0.36%p 0.05p 0.05NS總死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰劑那屈肝素 0.3 mL運用低分子肝素對普外科手術(shù)患者進行VTE預(yù)防能降低病死率速碧速碧林 vs. VKA在癌癥和非癌癥VTE患者中的長期治療 ：至少在預(yù)防出血方面有好的效果多中心，隨機，開放標(biāo)

10、簽試驗，202名近端DVT患者6.2% 合并癌癥那屈肝素 (0.1 mL/10 kg od) vs.醋硝香豆素 ，3個月 (初始治療10天之后開始，初始治療： 那屈肝素 0.1 ml/10 kg bid，用于所有病人）Lopaciuk S et al. Thromb Haemost 1999;81:26-31 02468復(fù)發(fā)性 VTE 出血7.1%9.5%4.1%事件 (%)NS7.4%NS105.1%6.3% 死亡NS醋硝香豆素那屈肝素速碧林 vs. VKA在癌癥和非癌癥VTE患者中的長期治隨機，開放標(biāo)簽試驗，158名DVT患者22.2% 合并癌癥那屈肝素 (0.1 mL/10 kg bid

11、 ，使用3 個月；隨后，如有需要，改為每天一次，再使用3個月) vs.醋硝香豆素 ,使用 3 至6 個月 (這在初始治療后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1 mL/10 kg bid ，治療至少3天) 速碧林 vs. VKA在癌癥和非癌癥VTE患者中的長期治療 : 至少在預(yù)防出血方面有好的效果Lopez-Beret P et al. J Vasc Surg 2001;33:77-90 0246810 第1年VTE 復(fù)發(fā) 主要出血 小出血事件 (%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素隨機，開放標(biāo)簽試驗，158名DVT患者速碧林 vs. VKLee AYY et al.

12、 N Engl J Med. 2003;349:146-153患者合并實體惡性腫瘤和急性VTE所有患者接受達肝素 200 IU/kg od 5-7 天治療 達肝素1 月 200 IU/kg Qd 5 月 160 IU/kg Qd維生素 K 拮抗劑6 個月治療期間復(fù)發(fā)性VTECLOT 研究設(shè)計Lee AYY et al. N Engl J Med. 2隨機化后天數(shù) 05 10 15 20 250306090120150180210復(fù)發(fā)性 VTE (%)風(fēng)險下降 52%p=0.0017達肝素VKALee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153復(fù)發(fā)性 VT

13、E在長期VTE治療中，低分子肝素比VKA更有效隨機化后天數(shù) 05 10 15 20 2503長期VTE治療，低分子肝素比VKA更安全結(jié)果達肝素n=336VKAn=336p 值*主要出血19 (5.6%)12 (3.6%)0.27任何出血46 (13.6%)62 (18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153長期VTE治療，低分子肝素比VKA更安全結(jié)果達肝素n=33其他腫瘤相關(guān)性VTE治療研究StudyDesignLength of Therapy(Months)NRecurrent VT

14、E (%)Major Bleeding(%)Death(%)CANTHENOX(Meyer 2002)EnoxaparinOAC3677111217161123LITE(Hull ISTH 2003)TinzaparinOAC38087611682322ONCENOX(Deitcher ISTH 2003)Enox (Low)Enox (High)OAC63236343.43.16.7NS0.03NSNSNSNR0.090.030.09其他腫瘤相關(guān)性VTE治療研究StudyDesignLengt不同低分子肝素間的比較速碧林 0.3 mL在接受腹部手術(shù)的癌癥與非癌癥患者中比達肝素2500 IU更

15、有效隨機、開放試驗，194 名接受腹部手術(shù)的高風(fēng)險病人high-risk patients undergoing abdominal surgery47.4% 伴有癌癥那屈肝素 (0.3 mL od) vs. 達肝素 (2500 IU od)，術(shù)前2h開始，使用9天 。Bounameaux H et al. Arch Surg 1993;128:326-8 16.3%32.3%總的DVT(%)01020304050p=0.012沒有出血風(fēng)險相關(guān)數(shù)據(jù)總的DVT達肝素 2500 IU那屈肝素 0.3 mL不同低分子肝素間的比較速碧林 0.3 mL在接受腹部手術(shù)不同低分子肝素間的比較FX140研究：

16、在接受癌癥手術(shù)的患者中，速碧林0.3mL治療組出現(xiàn)臨床VTE的發(fā)生率較依諾肝素40 mg組低Simonneau G et al. Blood 2005;106 (abstract 552)1.4%1 DVT; 0 PE(%)0.2%0.51.01.5p 0.055 DVT;5 PE依諾肝素 40 mg那屈肝素 0.3 mL癥狀性VTE多中心、隨機、雙盲試驗，1288例患者接受結(jié)直腸腫瘤手術(shù)那屈肝素 0.3 mL (2850 IU) od vs. 依諾肝素 40 mg (4000 IU) od, 術(shù)前 24 h 開始不同低分子肝素間的比較FX140研究：在接受癌癥手術(shù)的患者不同低分子肝素間的比較

17、FX140研究：速碧林 0.3 mL在接受癌癥手術(shù)的患者中比依諾肝素有更少主要出血事件Simonneau G et al. Blood 2005;106 (abstract 552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林 0.3 mL組有36%的下降NNH=2402468101214依諾肝素 40 mg那曲肝素 0.3 mL主要出血事件不同低分子肝素間的比較FX140研究：速碧林 0.3 m小結(jié)LMWH vs 安慰劑，預(yù)防腫瘤VTE更有效且不增加出血風(fēng)險LMWH vs VKA，長期治療腫瘤VTE更有效研究顯示，那屈肝素在療效和安全性方面較其他低分子肝素有一定優(yōu)勢小結(jié)LMWH vs 安慰劑

18、，預(yù)防腫瘤VTE更有效且不增加出血延長癌癥患者生存期: 假說延長癌癥患者生存期: 假說肝素抗腫瘤的可能性機制凝結(jié)物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗腫瘤細胞黏著免疫系統(tǒng)活動的催化Prandoni P et al. Lancet Oncol 2005;6:40110.肝素抗腫瘤的可能性機制凝結(jié)物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗腫瘤細肝素的抗轉(zhuǎn)移效應(yīng): 血小板選擇素（P-Selectin）假說癌細胞唾液酸化的路易斯寡糖 Sialyl Lewis x/a配體 for 通過干擾血小板選擇素在腫瘤細胞、血小板和內(nèi)皮之間的黏附，減少腫瘤的轉(zhuǎn)移血小板-內(nèi)皮肝素的抗轉(zhuǎn)移效應(yīng): 血小板選擇素（P-Selectin）假 0 10

19、20 30 40 50 60 70 80 901000306090120180240300360DalteparinOACHR 0.94 P-value = 0.40Days Post RandomizationProbability of Survival, %Lee AY et al. J Clin Oncol. 2005; 23:2123-9.CLOT研究：所有患者12月死亡率沒有改善 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90LMWH對小細胞肺癌研究84 patients randomized: CEV +/- LMWH (18 weeks)Patients balanc

20、ed for age, gender, stage, smoking history, ECOG performance statusAltinbas et al. J Thromb Haemost 2004;2:1266.Chemotherapyplus DalteparinChemo aloneP-value1-y overall survival, %51.329.50.012-y overall survival, %17.2 0.00.01Median survival, m13.0 8.00.01CEV = cyclophosphamide, epirubicin, vincris

21、tine; LMWH = Dalteparin, 5000 units dailyLMWH對小細胞肺癌研究84 patients random那屈肝素拮抗P選擇素依賴性腫瘤細胞的交互作用粘合流動黑色素瘤細胞 (B16) 至P-選擇素涂層表面Ludwig RJ. Thromb Haemost 2006;95:535-40對照組: 46 4 cells/mm2/min那屈肝素 (10 U/mL): 19 4 cells/mm2/min i.e. 59% 拮抗, p 0.001 vs. 對照組依諾肝素 (10 U/mL): 37 7 cells/mm2/min依諾肝素 (150 U/mL): 29

22、4 cells/mm2/min p=0.02 vs. 對照組那屈肝素拮抗P選擇素依賴性腫瘤細胞的交互作用粘合流動黑色素瘤那屈肝素抑制體內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移IC 50那屈肝素依諾肝素Anti-Xa U735g5935450%的抑制藥物濃度，實驗性肺轉(zhuǎn)移老鼠體內(nèi)試驗inhibitory drug concentration (IC 50) for inhibiting in vivo experimental lung metastasis in mice體內(nèi)抗轉(zhuǎn)移效應(yīng)與LMWH在體外抑制P選擇素介導(dǎo)的粘合能力相關(guān)Ludwig RJ. Thromb Haemost 2006;95:535-40那屈肝素抑

23、制體內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移IC 50那屈肝素依諾肝素AntMALT的研究設(shè)計Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名無治療實體惡性腫瘤患者*第1 和 2 周: 每天2次 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周: 相同劑量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰劑(n=154)死亡率無VTE癌癥患者生存期的延長： 速碧林 vs. 安慰劑MALT的研究設(shè)計Klerk CPW et al. J ClMALT研究中的癌癥類型癌癥類型那屈肝素 (n=148)安慰劑 (n=154)結(jié)直腸12%23%乳腺21%12%肺12%10%胃或食管10%7%肝，膽囊或肝門部膽管7%6%前列腺7%6%胰腺5%6%其他26%30%Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5MALT研究中的癌癥類型癌癥類型那屈肝素 安慰劑 (n=1速碧林延長無VTE癌癥患者生存期生存中位數(shù)總的人數(shù)那屈肝素8.0 月HR: 0.75 0.59-0.96安慰劑6.6 月?lián)撛诨旌弦蛩卣{(diào)整后，HR=0.76 0.58 to 0.99 (這些因素包括：平均壽命，WHO 的數(shù)據(jù), 伴隨的治療, 腫瘤類型和組織學(xué)結(jié)構(gòu))Klerk CPW et al. J Clin Oncol 20