組織學類型對晚期NSCLC治療決策的影響課件

1、組織學類型與晚期NSCLC治療決策ALI-3-20140611-403組織學類型與晚期NSCLC治療決策ALI-3-201406主要內(nèi)容組織學分類及其重要性的演變組織學類型與晚期NSCLC治療決策主要內(nèi)容組織學分類及其重要性的演變小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC*)在過去20年中，晚期NSCLC治療的重大進展是含鉑雙藥作為主要的化療方案既往臨床上將肺癌分為JOEL W. NEAL The Oncologist 2010;15:35.* NSCLC定義：不含有小細胞成分的所有肺部惡性上皮腫瘤小細胞肺癌(SCLC)既往臨床上將肺癌分為JOEL W. N ECOG 1594研究顯示：三

2、代化療藥物的療效不受組織學類型的影響，其中健擇的PFS最長WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60

3、.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68 ECOG 1594研究顯示：三代化療藥物的療效不受組織學NSCLC中存在明顯的組織學異質(zhì)性NSCLC組織學亞型鱗狀細胞癌：通常為中央型肺癌，起源于支氣管上皮細胞腺癌：具有腺性分化，可分為腺泡樣、乳頭狀、BAC和分泌粘蛋白的實體腺癌，起源于肺泡、支氣管、或細支氣管上皮細胞腺鱗癌大細胞癌：無鱗狀或腺性分化的證據(jù)非鱗癌Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.NSCLC中存在明顯的組織學異質(zhì)性NSCLC組織學亞型非鱗癌鱗狀細胞癌是起源于支氣管上皮

4、細胞，以細胞角化和/或間橋為特征的惡性腫瘤；這些特征在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的比例為20-30絕大多數(shù)與吸煙密切相關(guān)Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.鱗狀細胞癌是起源于支氣管上皮細胞，以細胞角化和/或間橋為特征腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的 類型約占40-50Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-60

5、1.腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀NSCLC中腺癌所占比例最大對12509 NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過50%的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達88%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.NSCLC中腺癌所占比例最大對12509 NSCLC患者的回大細胞癌是一種未分化非小細胞肺癌，它缺少小細胞肺癌的細胞學與結(jié)構(gòu)學特征，也未見腺癌或鱗癌的分化占肺癌的比例為5%Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.大細胞癌

6、是一種未分化非小細胞肺癌，它缺少小細胞肺癌的細胞學與組織學類型是否對晚期NSCLC治療產(chǎn)生影響？組織學類型是否對晚期NSCLC治療產(chǎn)生影響？2007年前組織學類型的預(yù)測和預(yù)后價值Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-812007年前組織學類型的預(yù)測和預(yù)后價值Hirsch FR. 當時組織學類型的預(yù)測和預(yù)后價值還未確定研究概況：該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關(guān)組織學預(yù)測、預(yù)后價值的各類文獻研究結(jié)果：有11篇與化療有關(guān)的文章認為組織學類型與臨床預(yù)后有關(guān)，7篇文章認為組織學類型可預(yù)測治療結(jié)果有 14

7、篇與EGFR-TKI有關(guān)的文章認為組織學類型有預(yù)后和/或預(yù)測功能研究結(jié)論：組織學類型似乎有預(yù)后和/或預(yù)測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準確分型、療效確切）Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81當時組織學類型的預(yù)測和預(yù)后價值還未確定研究概況：Hirsch組織學類型對治療策略的重要性越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學亞型是生存的預(yù)后因素，也能預(yù)測治療的療效與毒性當H/E染色無法明確組織學診斷時，應(yīng)進行IHC檢驗ESMO 2010-Ellis PM, 392p組織學類型對治療策略的重要性越來越受到

8、重視多個隨機對照研究組織學類型對于晚期NSCLC的個體化治療至關(guān)重要闡述了對晚期NSCLC不同組織學類型的治療方法指出組織學類型對個體化治療的重要意義N.Joel.W. et al , The Oncologist 2010;15:35組織學類型對于晚期NSCLC的個體化治療至關(guān)重要闡述了對晚主要內(nèi)容組織學分類及其重要性的演變組織學類型與晚期NSCLC治療決策組織學類型能預(yù)測力比泰治療的療效組織學類型可以提示某些藥物治療的安全性組織學類型提示不同的分子事件主要內(nèi)容組織學分類及其重要性的演變1. 明確組織學類型：預(yù)測力比泰治療的療效非鱗癌：力比泰/順鉑 vs. 健擇/順鉑鱗癌：力比泰/順鉑 vs

9、. 健擇/順鉑Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-511. 明確組織學類型：預(yù)測力比泰治療的療效非鱗癌：鱗癌：ScJMEI研究：力比泰二線治療對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.JMEI研究：力比泰二線治療對照多西他賽二線治療晚期NSCLJMEI回顧性組織學亞組分析顯示：力比泰對非鱗癌患者的療效更好力比泰組較多西紫杉醇組顯著延長非鱗癌患者生存期 1.3 月NSCLC組織學分組PemDoc非鱗癌N=205N=194mOS(月

10、)9.38.0校對的HR(95% CI) P值 0.78(0.61, 1.00) 0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95% CI)P值1.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328組織學類型與療效之間的交互檢驗存在統(tǒng)計學差異(p1600例晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究JMDB研究：力比泰/順鉑一線治療對照健擇/順鉑治療晚期NSJMDB前瞻的非鱗癌亞組分析首次驗證：力比泰/順鉑治療非鱗癌的OS更好力比泰/ 順鉑(N=512)健擇 /順鉑(N

11、=488)Median(95% CI)11.8 mos (10.4, 13.2)10.4 mos (9.6, 11.2)Adjusted HR(95% CI)0.81 (0.70, 0.94)優(yōu)效性檢驗 P=0.005Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51JMDB前瞻的非鱗癌亞組分析首次驗證：力比泰/順鉑治療非鱗JMEN研究：力比泰換藥維持治療對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量600例晚期NSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究Ciuleanu T et al., Lancet 2

12、009; 374(9699): 1432-40 JMEN研究：力比泰換藥維持治療對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療JMEN前瞻性的非鱗癌亞組分析進一步確認了力比泰對非鱗癌患者的治療優(yōu)勢時間 (月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70 (95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風險30%Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 力比泰安慰劑JMEN前瞻性的非鱗癌亞組分析進一步確認了力比泰對非鱗癌患三大臨床試驗共同證明力比泰是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選

13、擇NSCLC組織學分組一線治療Pem/Cis vs. Gem/Cis維持治療Pem vs. Placebo二線治療Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校對的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鱗癌N=244N=299N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校對的H

14、R(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6*非鱗癌包括：腺癌、大細胞癌和其他未確定類型的NSCLC三大臨床試驗共同證明力比泰是晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先生存概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0處危險患者力比泰 + BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0安慰劑 + BSC 180 169 131 103 78

15、 65 49 35 23 12 8 3 0自隨機之日起的時間(月)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36力比泰安慰劑中位OS(月) (95% CI)13.9(12.8-16.0)11.0(10.0-12.5)生存率 (%) (95% CI) 1年58 (53-63)45 (38-53) 2年32 (27-37)21 (15-28)Log-rank P = 0.0195未校正HR: 0.78 (0.640.96)Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902PARAMOUNT：再次確認了力比泰

16、治療非鱗癌的療效優(yōu)勢生存概率1.0處危險患者自隨機之日起的時間(月)0 PARAMOUNT：非鱗癌各亞組均可從力比泰繼續(xù)維持治療中獲益力比泰更好安慰劑更好Paz-Ares LG et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902所有隨機患者 (N=539)IV期 (n=490)IIIB期 (n=49)誘導治療后為完全緩解/部分緩解 (n=234)誘導治療后為疾病穩(wěn)定 (n=285)隨機前 ECOG PS 1 (n=363)隨機前 ECOG PS 0 (n=173)不吸煙 (n=117)吸煙 )n=418)男性 (n=313)女性 (n=226)年齡

17、70歲 (n=92)年齡65歲 (n=189(其他組織學類型 (n=32)大細胞癌 (n=36)腺癌 (n=471PARAMOUNT：力比泰更好安慰劑更好Paz-Ares L力比泰治療晚期NSCLC非鱗癌的優(yōu)勢得到最終確認NSCLC組織學類型與療效之間存在顯著的交互作用力比泰對于非鱗癌患者的療效優(yōu)于其他標準治療方案PARAMOUNT研究顯示力比泰繼續(xù)維持治療為非鱗癌患者帶來更大的生存獲益非鱗癌始終是力比泰的療效預(yù)測因素力比泰治療晚期NSCLC非鱗癌的優(yōu)勢得到最終確認NSCLC與晚期NSCLC鱗癌治療相關(guān)的藥物藥物已批準用于NSCLC或處于研發(fā)階段與組織類型相關(guān)的主要安全性/療效數(shù)據(jù)NSCLC組

18、織類型對臨床推薦的意義貝伐珠單抗 (B)B+卡鉑(C)/紫杉醇(P)被FDA批準用于局部晚期非鱗癌NSCLC的一線治療安全性：鱗癌的嚴重肺出血風險(4/13例患者)高于腺癌(2/54患者)B+C/P治療限于之前無大咳血史的非鱗癌患者索拉非尼 (S) 包含所有NSCLC組織類型患者的III期ESCAPE試驗(C/P+S：一線治療)于2008年2月終止安全性：鱗癌患者的死亡風險增加由于總體人群的主要研究終點未達到，而且鱗癌患者的死亡風險增加，DSMC建議終止ESCAPE試驗?zāi)嫔衬?(M)M+P/C治療所有組織類型NSCLC的III期MONET試驗于2008年11月暫停，于2009年2月重新啟動(

19、只入組非鱗癌患者)安全性：鱗癌患者的咳血風險增加DSMC建議鱗癌患者立即停止M治療FDA：美國食品藥品管理局；EMEA：歐洲藥監(jiān)局； ESCAPE：索拉非尼、卡鉑和紫杉醇療效評估；DSMC：數(shù)據(jù)安全和監(jiān)察委員會Langer CJ, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5311-5320.2. 明確組織學類型：提示某些藥物治療的安全性與晚期NSCLC鱗癌治療相關(guān)的藥物藥物已批準用于NSCLC或貝伐單抗禁用于鱗癌化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其

20、中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者Johnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91貝伐單抗禁用于鱗癌化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治索拉非尼禁用于鱗癌索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7m vs. 10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關(guān)死亡增加(HR 1.85)鱗癌非鱗癌Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543

21、-51索拉非尼禁用于鱗癌索拉非尼用于NSCLC治療的探索鱗癌非鱗癌目前NSCLC治療是以組織學類型為依據(jù)的時代2014 V1 NSCLC NCCN Guideline; 2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20142010推薦進行NSCLC治療應(yīng)首先確定組織學類型目前NSCLC治療是以組織學類型為依據(jù)的時代2014 V1 2011年肺腺癌國際多學科分類的病理學推薦病理學推薦9：對于小標本活檢及細胞學檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進一步分為更具體的組織學類型，如腺癌或鱗狀細胞癌強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)小組織活檢及細胞學檢查中的腺癌 區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用

22、于分子學檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如力比泰或含貝伐珠單抗的化療方案）對NSCLC進行進一步分類 促使當符合2004年WHO分類的具體診斷標準時，應(yīng)做出鱗狀細胞癌及腺癌的診斷對于不符合這些標準的腫瘤，使用新提議的名稱及標準僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查Travis WD, et al. J Thor Oncol 2011; 6(2):244-285.2011年肺腺癌國際多學科分類的病理學推薦病理學推薦9：對于3. 明確組織學類型：提示不同的分子事件Ciriello G, et al. Nature Genetics 20133. 明確組織學類型：提示

23、不同的分子事件Ciriello 腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1 + (100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1 + (100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激乳頭狀TTF-1 + (90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變

24、：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的分子學特征CT掃描表腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路腺泡樣TTF-1 + 或KRAS突變在吸煙者中(20%)EGFR突變5%P53突變：40%實體性結(jié)節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突

25、變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的分子學特征CT掃描表腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關(guān)的基因信號通路實體性TTF-1(70%)MUCI陽性KRAS突變吸煙者：10-30%EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%EML4/ALK易位5%p53突變：50%

26、LRPIB突變INHBA突變實體性高細胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸潤型粘液性腺癌TTF-1(0-33%陽性)KRAS突變：80-100%無EGFR突變MUC5+MUC6+MUC2+實變，充氣支氣管征；較GGO少見未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(2):244-285.腺癌組織學亞型與分子學相關(guān)性的探索主要的分子學特征CT掃描表ALK陽性晚期NSCLC患者的基線特征1. Shaw AT et al. J Clin

27、 Oncol; 27:4247-53. 2009. 2. Rodig SJ et al. Clin Cancer Res; 15:5216-23, 2009. 3. Yoshida A et al, Lung Cancer: 72:309-15,2001. 4. Inamura K et al, Mod Pathol;22:508-15, 2009. 5. Zhang X et al, Mal Cancer; 9:188, 2010. 6. Wong DW et al. Cancer; 115:1723-33, 2009. 7. Kwak EL et al. N Engl J Med; 363

28、:1693-703, 2010.Shaw Rodig Yoshida Inamure Zhang Wong Kwak et al.1 et al. 2 et al. 3 et al. 4 et al. 5 et al. 6 et al. 7(n=19)(n=20)(n=10)(n=11)(n=12)(n=13)(n=82)Age52yrs51yrs58yrs56yrs61yrs*59yrs51yrs(Median/Mean)(66%)Gender585550455838.552(%Male)Never smoker(%)747050558392.376Histology84OnlyOnlyOnly8384.696(% adeno)adenoadenoadenostudiedstudiedstudiedHistology56%55% acinar(other featrues)showhistologysignetring cellsALK陽性晚期NSCLC患者的基線特征1. Shaw AT 力