細胞增殖病理生理學(xué)課件

1、細胞增殖的病理生理學(xué)細胞增殖的病理生理學(xué)細胞增殖的病理生理學(xué)2020/11/32細胞增殖的病理生理學(xué)細胞增殖的病理生理學(xué)細胞增殖的病理生理學(xué)2020/11/322020/11/32受精卵成人200多種細胞 約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡”2020/11/33受精卵成人200多種細胞 約1014個細胞1個細細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治2020/11/34細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控細胞增殖(cell proliferation)細胞分化(cell differentiat

2、ion) 細胞通過生長和分裂使細胞數(shù)目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。 細胞通過分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián) 但有所不同基因型相同基因型相同 細胞表型不同 概述2020/11/35細胞增殖(cell proliferation)細胞分化(c生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎(chǔ)維持細胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學(xué)意義 概述 參與創(chuàng)傷修復(fù)2020/11/36生命延續(xù)的保證細胞增殖分化生物學(xué)意義 概述 參與創(chuàng)傷修復(fù)20細胞周期(cell cycle)指細胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。 細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)G1期:DNA合成前

3、期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期: 有絲分裂期2020/11/37細胞周期(cell cycle)指細胞從一次分裂結(jié)束，到下一圖1 細胞周期過程 特點: 單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞 (連續(xù)分裂細胞)G0期細胞 (休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)2020/11/38圖1 細胞周期過程 特點: 機體活細胞分類:2022001年10月8日美國人LelandHartwell、英國人Paul Nurse、TimothyHunt因?qū)毎芷谡{(diào)控機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎 利蘭.哈特韋爾 保羅.諾斯 蒂莫西.亨特Controlling Genes C

4、DKs cyclins 2020/11/392001年10月8日美國人LelandHartwell、英細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控細胞外信號對細胞周期的調(diào)控2020/11/310細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控細胞外信號對細胞周期的調(diào)控20細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDK cyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡”細胞周期檢查點2020/11/311細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDK cyclinCDI檢查細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin) “油門” 特點:呈周期性波動功能:激活相應(yīng)C

5、DK，驅(qū)動該期前進Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclin D,E等:cyclin A等:cyclin B等2020/11/312細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin) “油門” 特點:細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin) “油門” 屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶 CDK家族有9種成員（ CDK19）CDK的激活是細胞周期運行的直接動力 -不同階段有相應(yīng)的cyclin/CDK -CDK與相應(yīng)的cyclin結(jié)合才能被激活周期素依賴性激酶(CDK) “引擎”2020/11/313細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin) “油門” 屬絲氨圖2 不

6、同階段的cyclin/CDK復(fù)合物 CDK1/CycB2020/11/314圖2 不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物 CDK1/Cyc圖3 CDK活性的影響因素cyclin (正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)CDI(負調(diào)節(jié))泛素降解滅活CDKCAK+2020/11/315圖3 CDK活性的影響因素cyclin (正調(diào)節(jié))Thr1周期素(cyclin) “油門” 周期素依賴性激酶(CDK) “引擎”細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車”2020/11/316周期

7、素(cyclin) “油門” 細胞周期的調(diào)控細胞周期周期素依賴性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor, CDI)Ink4 Kip結(jié)構(gòu)特點組成成員作用特點含一個重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d特異性地與CDK4/6結(jié)合,抑制激酶活性N端含一個保守的80個氨基酸序列P21waflP27kip1P57kip2與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK2020/11/317周期素依賴性激酶抑制因子 (cyclin depende周期素(cyclin) “油門” 周期素依賴性激酶(CDK) “

8、引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車”細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控DNA損傷檢查點： G1/S、 G2/M交界處DNA復(fù)制檢查點： S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處 在生物進化過程中，細胞發(fā)展出一套保證細胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制。細胞周期檢查點(checkpoint) “關(guān)卡”2020/11/318周期素(cyclin) “油門” 細胞周期的調(diào)控細胞周期G1/S檢查點 S/ G2期檢查點 圖4 細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復(fù)機制有問題成功探測器傳感器效應(yīng)器(CDK)質(zhì)量情況G2/M檢查點 M/G0檢查點DNA損傷2020/11/319

9、G1/S檢查點 S/ G2期檢查點 圖4 細胞周期檢查點細P53圖5 P53促進CDI中的P21cip1表達2020/11/320P53圖5 P53促進CDI中的P21cip1表達2020周期素(cyclin) “油門” 周期素依賴性激酶(CDK) “引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI) “剎車”細胞周期檢查點(checkpoint) “關(guān)卡”其它因素細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產(chǎn)物P53和Rb蛋白2020/11/321周期素(cyclin) “油門” 細胞周期的調(diào)控細胞周期細胞外信號對細胞周期的調(diào)控增殖信號：促cyclinD的合成及下

10、調(diào)CDI的合成細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等2020/11/322細胞外信號對細胞周期的調(diào)控增殖信號：促cyclinD的合成及圖2 不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物 CDK1/CycB Cyclin D肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+)2020/11/323圖2 不同階段的cyclin/CDK復(fù)合物 CDK1/Cyc下調(diào)cyclin和CDK等表達，誘導(dǎo)CDI產(chǎn)生細胞外信號對細胞周期的調(diào)控抑制信號：TGF-等增殖信號：肽類生長因子等細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控2020/11/324下調(diào)cyclin和CDK等表達，誘導(dǎo)CDI產(chǎn)生細胞外信號對細絲/蘇氨酸

11、蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生2020/11/325絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+ - 自 身 調(diào) 控 胞外信號 調(diào)控 細胞周期調(diào)控2020/11/326-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度 細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多

12、癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調(diào)控異常與疾病2020/11/327細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度 細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常惡細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調(diào)控異常與疾病2020/11/328細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調(diào)控異常與疾驅(qū)動機制檢查機制CDI-checkpointCDK4,6 /cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin -CDK+細胞惡性增殖驅(qū)動力增強檢查機制失靈腫瘤細胞惡性增殖的機制2020/11/329驅(qū)動機制檢查機制CDI-checkpoint

13、CDK4,6 /腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達細胞增殖過度與腫瘤基因擴增 cyclinD1過表達的主要機制染色體倒位cyclinD機制染色體易位2020/11/330腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多細胞增殖過度與腫瘤主要見于CDK4 和 CDK6過度表達2020/11/331腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多細胞增絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-TGFR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達誘導(dǎo)C

14、DI的產(chǎn)生TGF-途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用2020/11/332絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤2020/11/333腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDIInk4（-）（-）（-）2020/11/334Ink4（-）（-）（-）2020/11/334腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤Ink4失活:P16 Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達減弱使抑制細胞增殖的作用減弱P27kip

15、1表達降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預(yù)后有關(guān)2020/11/335腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤檢查點功能障礙2020/11/336腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDIG1/S檢查點 G2/M檢查點 DNA損傷細胞阻滯于G1期細胞凋亡修復(fù)失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達BaxBcl-2修復(fù)成功細胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌

16、，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預(yù)期90%以上的受累家族成員70歲前會發(fā)生腫瘤。2020/11/337G1/S檢查點 G2/M檢查點 DNA損傷細胞阻滯于G1期細腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙細胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙 P53突變G2/M檢查點功能障礙2020/11/338腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙惡性增殖細胞增殖過度與腫瘤2020/11/339腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI細胞

17、增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4,6 /cyclinD高糖TGF-P21 p27（-）細胞增殖（-）糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等2020/11/340細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達pRb低磷酸化細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4高糖TGF-（-）細胞增殖（-）pRb低磷酸化2020/11/341細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤細胞周期調(diào)控異常與疾病衰老細胞增殖缺陷

18、的機制糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復(fù)合物活性降低CDI過表達2020/11/342細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤細胞周期調(diào)控異常與疾病衰老細胞調(diào)控細胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號抑制cyclin或/和CDK的表達和活性提高CDI的表達和活性修復(fù)或利用缺陷的細胞周期檢查點上皮生長因子（EGF）Flavopiridol以腫瘤為例2020/11/343調(diào)控細胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關(guān)信號抑制cyclin細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制2020/11/344細胞凋亡異常

19、與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病概述細胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致細胞死亡的過程。特點：主動過程細胞死亡的一種方式2020/11/345概述細胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預(yù)存表1 細胞凋亡與細胞壞死的比校 凋亡 壞死性質(zhì) 生理性或病理性,特異性 病理性,非特異性誘因 較弱刺激，非隨機發(fā)生 強烈刺激，隨機發(fā)生 基因調(diào)控 有 無形態(tài)變化2020/11/346表1 細胞凋亡與細胞壞死的比校 凋亡 核固縮或碎裂凋亡小體形成 (apoptotsis body)細胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)Apoptotsis bo

20、dynecrosisRelease of intracellular contentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結(jié)構(gòu)全面破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別2020/11/347核固縮或碎裂細胞皺縮炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)Apoptotsis 細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活2020/11/348細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 核小體30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度約為200bp酶切點2020/11/349核小體

21、30nm染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)DNA片段長度約為200bp酶細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladder pattern)2020/11/350細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化 “梯”狀條帶(ladder pattern)壞死條帶2020/11/351“梯”狀條帶(ladder pattern)壞死條帶2020細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白直接作用于細胞結(jié)構(gòu)使之解

22、體瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶 (cysteine -containing aspartate-specific protease)2020/11/352細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶casp表1 細胞凋亡與細胞壞死的比校 凋亡 壞死性質(zhì) 生理性或病理性,特異性 病理性,非特異性誘因 較弱刺激 強烈刺激凋亡小體 有 無基因調(diào)控 有 無形態(tài)變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹 細胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動過程,有新蛋白合成 被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶 無 有 炎癥反應(yīng)生化特點202

23、0/11/353表1 細胞凋亡與細胞壞死的比校 凋亡 細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制2020/11/354細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除?2020/11/355 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用2020/11/356凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號誘導(dǎo)性因素理化因素 射

24、線、化療藥微生物學(xué)因素 細菌、病毒免疫性因素 抑制性因素病理性凋亡信號化學(xué)促癌物質(zhì)病毒 EB病毒2020/11/357誘導(dǎo)性因素理化因素 射線、化療藥抑制性因素病理性 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除?2020/11/358 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/359細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的死亡受體 -是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合， 傳遞細胞

25、凋亡信號的膜受體配體：TNF-、FasL、TRAIL等死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/360死亡受體 -是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，配體：T死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/361死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/361死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/362死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/362Fas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細胞凋亡2020/11/363Fas細胞膜Fa

26、sL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動2020/11/364細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放 線粒體膜通透性增大 凋亡啟動因子釋放 細胞凋亡線粒體跨膜電位( m )凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/365線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放 線粒體膜通透性增大線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等2020/11/366線粒

27、體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等2020/11/367線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等2020/11/368線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路2020/11/369細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)死亡受體介導(dǎo)的 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小

28、結(jié)2020/11/370 Ca2+ 、 NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除?2020/11/371 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相 凋亡相關(guān)基因的激活-凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑2020/11/372 凋亡相關(guān)基因的激活-凋亡相關(guān)基因按預(yù)定程序激活執(zhí)行凋亡所 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信

29、號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除2020/11/373 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相凋亡誘導(dǎo)因素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+ 凋亡的調(diào)控基因2020/11/374凋亡誘信號啟動凋凋亡雙向調(diào)控基因抑制凋亡基因-促進凋亡基因+促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復(fù)失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復(fù)成功細胞周期“分子警察”?2020/11/375促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復(fù)失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DP53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBc

30、l-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡Cty C ATPApaf-1線粒體BidFas DRSCaspase-8,10銜接子2020/11/376P53介導(dǎo)的凋亡反應(yīng)模式P53BaxBcl-2Caspase抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因 (B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)2020/11/377抑制凋亡基因Bcl-2 抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(BC-myc(癌基因) 對細胞凋亡具有雙

31、向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖 有GF凋亡無GF雙向調(diào)控基因2020/11/378C-myc(癌基因) 對細胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相關(guān)基因激活 細胞凋亡的執(zhí)行 凋亡細胞的清除?2020/11/379 細胞凋亡的過程與調(diào)控 凋亡信號 凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 凋亡相凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別 （凋亡細胞有死亡標(biāo)記）凝集素：識別細胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸2020/11/380凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別凝集素：識別細胞表面 凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細

32、胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結(jié)：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶 凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用2020/11/381 凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制2020/11/382細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活2020/11/

33、383細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激超氧陰離子（O2-） 羥自由基（OH.） 過氧化氫（H2O2）等氧化損傷氧化應(yīng)激(oxidative stress)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷細胞凋亡異常發(fā)生機制2020/11/384超氧陰離子（O2-） 羥自由基（OH.） 過氧化氫氧化應(yīng)激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡基因的表達激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶損傷DNA，激活P53基因脂質(zhì)過氧化作用損傷細胞膜2020/11/385氧化應(yīng)激致細胞凋亡的機制:引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體損傷促進凋亡鈣穩(wěn)態(tài)失衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達細胞凋亡2020/