細胞分化與腫瘤課件

1、第十章 細胞分化與腫瘤（2學(xué)時）細胞分化(Cell differentiation)癌細胞(Cancer cell)1第一節(jié) 細胞分化(Cell differentiation)細胞分化(cell differentiation)：在個體發(fā)育中，由一種相同的細胞類型經(jīng)細胞分裂后逐漸在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上形成穩(wěn)定性差異，產(chǎn)生各不相同的細胞類群的過程。細胞分化是多細胞生物發(fā)育的基礎(chǔ)與核心；細胞分化的關(guān)鍵在于特異性蛋白質(zhì)合成；合成特異性蛋白質(zhì)實質(zhì)在于組織特異性基因在時間和空間上的差異性表達；差異性表達的機制是由于基因表達的組合調(diào)控。 細胞癌變是正常細胞分化機制失控的表現(xiàn)細胞分化的基本概念影響細胞分化的

2、因素細胞分化與胚胎發(fā)育Hox genes 2同源異型基因（homeotic selector gene，Hox gene）果蠅體節(jié)發(fā)育中起關(guān)鍵作用的基因群。 含有高度保守的180bp組成的DNA序列，稱同源框。編碼60個氨基酸，形成螺旋-轉(zhuǎn)角- 螺旋結(jié)構(gòu)，與DNA序列大溝相互作用，啟動基因表達。同源異型基因在染色體上的排列與胚胎發(fā)育在時、空序列上是一致的。3一、細胞分化的基本概念細胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果組織特異性基因與當家基因組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達 單細胞有機體的細胞分化轉(zhuǎn)分化與再生 4細胞分化是基因選擇性表達的結(jié)果分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達5組合調(diào)控引發(fā)組織特異性基因的表達

3、組合調(diào)控（combinational control）概念： 有限的少量調(diào)控蛋白啟動為數(shù)眾多的特異細胞類型的分化 的調(diào)控機制。即每種類型的細胞分化是由多種調(diào)控蛋白共同調(diào)節(jié)完成的。 生物學(xué)作用：借助于組合調(diào)控，一旦某種關(guān)鍵性基因調(diào)控蛋白與其它 調(diào)控蛋白形成適當?shù)恼{(diào)控蛋白組合，不僅可以將一種類型的 細胞轉(zhuǎn)化成另一種類型的細胞，而且遵循類似的機制，甚至 可以誘發(fā)整個器官的形成（如眼的發(fā)育）。分化啟動機制： 靠一種關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白通過對其他調(diào)節(jié)蛋白的級聯(lián)啟動。 7轉(zhuǎn)分化與再生一種類型分化的細胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細胞現(xiàn)象稱轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）。 轉(zhuǎn)分化經(jīng)歷去分化（dedi

4、fferentiation）和再分化的過程。生物界普遍存在再生現(xiàn)象（regeneration），再生是指生物體缺失部分后重建過程，廣義的再生可包括分子水平、細胞水平、組織與器官水平及整體水平的再生。 不同的細胞有機體，其再生能力有明顯的差異。8二、 影響細胞分化的因素細胞的全能性(totipotency)影響細胞分化的因素10細胞的全能性(totipotency)概念：細胞全能性是指細胞經(jīng)分裂和分化后仍具有產(chǎn)生完整有機體的潛能或特性。 植物細胞具有全能性，在適宜的條件下可培育成正常的植株。動物細胞核移植(Nuclear transfer)實驗證明細胞核具有發(fā)育全能性如蛙紅細胞核移植后發(fā)育成蝌蚪

5、Dolly羊的誕生說明高度分化的哺乳動物體細胞核也具有發(fā)育全能性干細胞(Stem cell)與細胞發(fā)育潛能干細胞分化模式胚胎干細胞(embryo stem cell)：具有分化成多種細胞類型及構(gòu)建組織的潛能造血干細胞單能干細胞（monopotential cell）11影響細胞分化的因素胞外信號分子對細胞分化的影響, 如眼的發(fā)生 細胞記憶與決定果蠅成蟲盤(imaginal disc)受精卵細胞質(zhì)的不均一性對細胞分化的影響細胞間的相互作用與位置效應(yīng)環(huán)境對性別決定的影響染色質(zhì)變化與基因重排對細胞分化的影響12一癌細胞的基本特征癌細胞有三個顯著的基本特征即：不死性，遷移性和失去接觸抑制。除此之外，癌

6、細胞還有許多不同于正常細胞的生理、生化和形態(tài)特征。癌細胞的形態(tài)特征癌細胞的生理特征14癌細胞的形態(tài)特征癌細胞大小形態(tài)不一，通常比它的源細胞體積要大，核質(zhì)比顯著高于正常細胞，可達1:1，正常的分化細胞核質(zhì)比僅為1:4-6。核形態(tài)不一，并可出現(xiàn)巨核、雙核或多核現(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)（aneuploidy），某些染色體缺失，而有些染色體數(shù)目增加。正常細胞染色體的不正常變化，會啟動細胞凋亡過程，但是癌細胞中，細胞凋亡相關(guān)的信號通路產(chǎn)生障礙，也就是說癌細胞具有不死性。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生，如嗜酸性細胞腺瘤中肥大的線粒體緊擠在細胞內(nèi)，肝癌細胞中出現(xiàn)巨線粒體。細胞骨架紊亂，某些成分減少，

7、骨架組裝不正常。細胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen）。15二、致癌因素人類腫瘤約80是由于與外界致癌物質(zhì)接觸而引起的，根據(jù)致癌物的性質(zhì)可將其分為化學(xué)、生物和物理致癌物三大類。根據(jù)它們在致癌過程中的作用，可分為啟動劑、促進劑、完全致癌物。 啟動劑是指某些化學(xué)、物理或生物因子，它們可以直接改變細胞遺傳物質(zhì)DNA的成分或結(jié)構(gòu)，一般一次接觸即可完成，其作用似無明確的閾劑量，啟動劑引起的細胞改變一般是不可逆的。促進劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有在啟動劑作用后再以促進劑反復(fù)作用，方可促使腫瘤發(fā)生。促癌物的種類也很多，如某些激素、藥物等。有的促癌物只對誘發(fā)某種腫瘤

8、起促進作用，而對另一種腫瘤的發(fā)生不起作用，例如糖精可促進膀胱癌的發(fā)生，但對誘發(fā)肝癌不起促進作用；苯巴比妥促進肝癌的發(fā)生，但不促進膀胱癌的發(fā)生。有些致癌物的作用很強，兼具啟動和促進作用，單獨作用即可致癌。稱為完全致癌物。如多環(huán)芳香烴、芳香胺、亞硝胺、致癌病毒等。一、化學(xué)致癌物二、生物性致癌因素三、物理因素多種理化因子致癌17一、化學(xué)致癌物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：亞硝胺類，這是一類致癌性較強，能引起動物多種癌癥的化學(xué)致癌物質(zhì)。在變質(zhì)的蔬菜及食品中含量較高，能引起消化系統(tǒng)、腎臟等多種器官的腫瘤；多環(huán)芳香烴類，這類致癌物以苯并芘為代表，將它涂抹在動物皮膚上，可引起皮膚癌，皮下注射則可誘發(fā)肉瘤。這類物質(zhì)廣泛存

9、在于瀝青、汽車廢氣、煤煙、香煙及熏制食品中；芳香胺類，如乙萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等，可誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；氨基偶氮類，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黃，可將人工奶油染成黃色的染料）摻入飼料中長期喂養(yǎng)大白鼠，可引起肝癌；堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其結(jié)構(gòu)與正常的堿基相似，進入細胞能替代正常的堿基參入到DNA鏈中而干擾DNA復(fù)制合成；氯乙烯，目前應(yīng)用最廣的一種塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯單體聚合而成。大鼠長期吸入氯乙烯氣體后，可誘發(fā)肺、皮膚及骨等處的腫瘤。通過塑料工廠工人流行病學(xué)調(diào)查已證實氯乙烯能引起肝

10、血管肉瘤，潛伏期一般在15年以上；某些金屬，如鉻、鎳、砷等也可致癌。18二、生物性致癌因素生物性致癌因素包括病毒、細菌、霉菌等。其中以病毒與人體腫瘤的關(guān)系最為重要，研究也最深入。1腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒：T淋巴細胞白血病病毒（HTLV）、成人 T細胞白血病病毒（ATLV）和愛滋病病毒（HIV）等病毒。逆轉(zhuǎn)錄病毒感染機體后，病毒的遺傳信息整合到宿主細胞的染色體中，成為細胞的組成部分，一般情況下受到正常細胞的調(diào)節(jié)控制，病毒處于靜止狀態(tài)，但受到化學(xué)致癌物、射線輻射等因素的作用后，可能被激活病毒表達而在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌細胞DNA中發(fā)現(xiàn)有HBV病毒的堿基序列。HBV整合到細胞 DNA中，

11、能使細胞 DNA發(fā)生缺失、插入、轉(zhuǎn)位、突變或易位等改變。乳頭狀瘤病毒：與生殖道腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系，并與口腔、咽、喉、氣管等處的乳頭狀瘤和皮膚疣等良性病變有關(guān)。在宮頸癌細胞中病毒DNA序列已經(jīng)整合到宿主細胞的基因組中，宮頸癌的發(fā)生與原癌基因c-ras和c-myc的變異和突變有關(guān)。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種皰疹病毒，與兒童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān)。2霉菌與腫瘤發(fā)生目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對動物有致癌性。但除黃曲霉毒素（aflatoxin）外，對其它的研究都較少。黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多。

12、黃曲霉毒素有許多種，是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強的化學(xué)致癌物之一，可引起人和嚙齒類、魚類、鳥類等多種動物的肝癌。19三、物理因素1電離輻射電離輻射可以引起人體各部位發(fā)生腫瘤，但據(jù)估計在所有腫瘤的總病例數(shù)中只占2%3左右。居里夫人的去世，日本原子彈爆炸后引起白血病的發(fā)病率增高，都是著名的例子。輻射可引起染色體、DNA的突變，或激活潛伏的致癌病毒。放射線引起的腫瘤有：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等。2紫外線紫外線照射可引起細胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，紫外線還可抑制皮膚的免疫功能，使突變細胞容易逃脫機體的免疫監(jiān)視，這些都有利于皮膚癌和

13、基底細胞癌的發(fā)生。近年來由于環(huán)境惡化，大氣層的臭氧減少，出現(xiàn)地球臭氧空洞，地表紫外線的輻照強度將急劇增高，其誘發(fā)人體皮膚癌的潛在危險性將大為增加。據(jù)估計，大氣臭氧減少1%，皮膚癌就要增加2-6，美國每年就會增加 1000020000名皮膚癌的患者。20三、癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果癌癥主要是體細胞突變產(chǎn)生的遺傳病，涉及到兩大類與細胞增殖相關(guān)的基因的突變。促進細胞增殖相關(guān)基因突變：原癌基因 (proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)抑制細胞增殖相關(guān)基因突變：腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene)細胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果，所以患者多為年長者。原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用，避免細胞癌變。21原癌基因(oncogene)是細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的基因，是維持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異(顯性突變) ，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。原癌基因的產(chǎn)物主要包括：生長因子，如sis，生長因子受體，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，細胞周期蛋白，如bcl-1，細胞凋亡調(diào)控因子，如b