多基因遺傳病

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)多基因遺傳病 第一節(jié) 多基因遺傳一、質(zhì)量性狀與數(shù)量性狀1質(zhì)量性狀qualitative trait2數(shù)量性狀quantitative trait二、多基因假說1共顯性2微效基因 加性效應(yīng) 微效基因遵循孟德爾定律1多基因遺傳(polygenic inher it ance)2多因子遺傳(multi fac to rial inheri tance)三、多基因遺傳的特點(diǎn)多基因遺傳的特點(diǎn) 兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交子一代隨機(jī)雜交的群體 第二節(jié) 多基因遺傳病一、易患性和閾值易感性(susceptibility)：多基因遺傳病中由遺傳根底決定的一個(gè)個(gè)體 患病

2、的風(fēng)險(xiǎn)稱為易感性。易患性(liability):多基因遺傳病中一個(gè)個(gè)體在遺傳根底和環(huán)境因素共 同作用下患某種多基因遺傳病的風(fēng)險(xiǎn)稱易患性。易患性與閾值假說閾值threshold：使個(gè)體發(fā)病的易患性限度稱閾值。二、遺傳率遺傳率(h2)多基因病中，易患性的上下受遺傳根底和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳 根底所起作用的大小稱為遺傳率(heritability),又稱為遺傳度。一般用 百分率(%)來表示。三、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)發(fā)病有家族聚集現(xiàn)象。發(fā)病率與患者親屬級(jí)別親緣系數(shù)有關(guān)。群體發(fā)病率存在種族民族差異。近親婚配對(duì)發(fā)病率的影響不如單基因病大。四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估量一遺傳率和群體發(fā)病率與該病的

3、遺傳率和群體發(fā)病率的上下有緊密關(guān)系。很多多基因病的群體發(fā)病率為0.1%1%,遺傳率為70%80%。這時(shí)可用Edward公式估量發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f = P , f為患者一級(jí)親 屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。假設(shè)群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi),需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。二家庭中已患病人數(shù)三病情嚴(yán)峻程度四群體發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)第三節(jié)多基因遺傳病的研究方法和策略易感主基因 一方面是收集家系資料，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分類分析、優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法連 鎖分析、患病同胞對(duì)分析、群體關(guān)聯(lián)分析等來證實(shí)主基因的存在另一方面，用候選基因檢測法或用遺傳標(biāo)記來定位易感主基因并用定位克 隆法來鑒定這些易感主基因。一、研究多基

4、因遺傳病易感基因常用的遺傳分析方法一優(yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法Lod法曲Lod法是根據(jù)遺傳標(biāo)記與致病基因的連鎖，分析其可能發(fā)生在家系中的重 組體，計(jì)算二者距離。一般說來，Lod分值1,支持連鎖；Lod分值3, 肯定連鎖；Lod分值一2，否認(rèn)連鎖?？們?yōu)勢(shì)對(duì)數(shù)計(jì)分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。二受累同胞對(duì)分析法受累同胞對(duì)分析法是通過受累同胞標(biāo)記座位的基因分布來檢驗(yàn)標(biāo)記等位 基因與疾病易感基因的別離是否獨(dú)立，從而推斷兩者是否存在連鎖的一種 統(tǒng)計(jì)方法。 特點(diǎn)：無需了解遺傳病的遺傳方法，即可對(duì)同胞對(duì)中某一遺傳標(biāo)記易感基 因做出連鎖關(guān)系的推斷。這一特點(diǎn)使其尤其適用于多基因遺傳病的連鎖分 析，是目前多

5、基因病的理想分析法。三關(guān)聯(lián)分析總關(guān)聯(lián)：是指伴隨著某種疾病或某種性狀的出現(xiàn)，某一特定等位基因或某一 性狀出現(xiàn)的頻率較高，同時(shí)排解連鎖。總疾病和遺傳標(biāo)記的關(guān)聯(lián)是通過比擬特定的標(biāo)記等位基因頻率在一系列患 者和無病對(duì)比者之間的差異而發(fā)覺的。關(guān)聯(lián)分析在多基因病的研究中應(yīng)用 很廣泛。四動(dòng)物模型通過動(dòng)物模型的分析，可找出與人類相近的病理生理變化的遺傳 根底。 目前常用的動(dòng)物模型主要有小鼠。二、多基因遺傳病易感基因定位 策略一候選基因策略1、確定待研究的候選基因?？偤蜻x基因的選擇可以采納關(guān)聯(lián)分析、動(dòng)物模型研究中發(fā)覺的有關(guān)基因等。2、將候選基因座位的DNA遺傳標(biāo)記與疾病進(jìn)行連鎖分析，確定該候選基因座位 是否與疾

6、病連鎖。3、篩查該候選基因的各種突變體。4、基因多態(tài)性與疾病的關(guān)聯(lián)研究。總比擬突變體基因型在患病人群與正常人群之間的頻率分布。假設(shè)頻率分 布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么該基因突變體就可能是疾病相關(guān)基因?？?優(yōu)點(diǎn)：候選基因法針對(duì)性強(qiáng)、方法較簡單。缺點(diǎn)：假假設(shè)某一相關(guān)基因的功能尚未被認(rèn)識(shí)，它就不可能被選為候選基因； 曲 即使某一候選基因與疾病間有連鎖關(guān)系，由于這是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的結(jié)果，不 能排解其他相關(guān)基因在該候選基因座位附近的可能性；總候選基因法帶有盲目性。二全基因組掃描策略總 全基因組掃描策略認(rèn)為：有表型就可以肯定在基因組中有它的基因； 有基因則在基因組中必有其位置（位點(diǎn)）；該位點(diǎn)與基因組中的另一位點(diǎn)

7、（如多態(tài)性的遺傳標(biāo)志）之間必有某種聯(lián)系，相距遠(yuǎn)則重組率高，近則重組 率低或不重組，進(jìn)而可用遺傳連鎖分析的方法得到二者之間的遺傳距離并 將其定位。總 方法：在全基因組范圍內(nèi)利用已別離到的遺傳標(biāo)志進(jìn)行連鎖分析、基因定 位?？?全基因組掃描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、費(fèi)用昂貴等問 題。三、幾種多基因病的研究現(xiàn)狀原發(fā)性高血壓上海瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所中國人高血壓遺傳資源庫首次在中國漢族人中將原發(fā)性高血壓易感基因定位在2pl4-2p23地域內(nèi)原發(fā)性高血壓相關(guān)基因1血管緊張素原AGT基因2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE基因3B -腎上腺能受體基因a-內(nèi)收蛋白基因ADD1G-蛋白B -亞單位GNB

8、33支氣管哮喘支氣管哮喘，簡稱哮喘。是一種以氣道堵塞、氣道炎癥和氣道高反響性為 特征的慢性炎癥性疾病，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。哮喘發(fā)生的易感主基因：1細(xì)胞因子基因簇2人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性3膜受體基因多態(tài)性現(xiàn)有研究提示，6號(hào)、8號(hào)和22號(hào)染色體地域可能蘊(yùn)含精神分裂癥的易感 基因位點(diǎn)，而 5HT2a、DRD3、N0TCH4、COMT、DISCI、DISCII 等基因被 認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；6號(hào)、16號(hào)、18號(hào)、21號(hào)、22號(hào)和X染色體可能蘊(yùn)含雙向情感障礙的易 感基因位點(diǎn)，而SERT基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因；1號(hào)、10號(hào)和19號(hào)染色體可能蘊(yùn)含遲發(fā)性阿爾茲海默病易感基因位點(diǎn)， 而A M、ACE和APOE基因被認(rèn)為是熱點(diǎn)候選基因。2冠心病MEF2A基因的一種突變導(dǎo)致了冠心病和心肌堵塞的發(fā)生。MEF2A基因編碼的調(diào)控蛋白，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中成百上千基因的表達(dá)起到 操縱作用。糖尿病I型糖尿病胰島素依賴性糖尿病，IDDMII型糖尿病非胰島素依賴性，NIDDM11型糖尿病A易感基因十分復(fù)雜，并與HLA基因復(fù)合體緊密相關(guān)。研究說明，單元型HLA-A1、Cl、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對(duì)危險(xiǎn)性, 而近50%的遺傳危險(xiǎn)性可歸于HLA-II類基因DR、DQ、DP。HLA-DQ B1鏈57位為非天門冬氨酸為天門冬氨酸時(shí)是愛