抗乙肝病毒藥物合成技術(shù)課件

1、成員：0943606何珊珊 0943609賈雨萌 0943620印穎哲 0943621王金煥 0943709 馬 杰抗乙肝病毒藥物成員：0943606何珊珊抗乙肝病毒藥物目錄目錄背景介紹背景介紹 乙型病毒性肝炎：簡(jiǎn)稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（）感染機(jī)體后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一種嗜肝病毒，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)并損害肝細(xì)胞，引起肝細(xì)胞炎癥、壞死、纖維化。 乙型肝炎感染呈世界性流行，不同地區(qū)感染的流行強(qiáng)度差異很大，據(jù)世界性衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有100萬(wàn)人死于感染所致肝肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌（）。 我國(guó)于2006年進(jìn)行的乙型肝炎流行病毒調(diào)

2、查結(jié)果表明，我國(guó)1-59人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的攜帶率僅為0.96%，據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性感染者約9300萬(wàn)人，其中有癥狀需要治療的活動(dòng)性乙型肝炎患者約為2000多萬(wàn)。傳播途徑：血液傳播、醫(yī)源性傳播、母嬰傳播、性傳播。乙型肝炎病毒（） 乙型病毒性肝炎：簡(jiǎn)稱乙肝，是一種由乙型肝炎病毒可通過接種乙肝疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防乙肝的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、降酶保肝等治療方法。目前已獲準(zhǔn)用于臨床的抗乙肝病毒藥物主要包括兩類，即干擾素和核苷類藥物。此外，一些上市的免疫調(diào)節(jié)劑及中藥也可以作為輔助方法用于乙肝治療。治療可通過接種乙肝疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防治療臨床治療藥物分類舉例免疫增強(qiáng)劑

3、左旋咪唑、胸腺肽 等；免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等；重組細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-12、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（）等；其他如轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸。起輔助作用的保肝降酶藥物護(hù)肝藥物，如肌肝、益肝靈、 等；緩解炎癥藥物，有復(fù)方甘草甜素、甘利欣、強(qiáng)力新等；降酶藥物，有聯(lián)苯雙酯、五味子、垂盆草等；退黃藥物，有門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；中草藥，有山豆根（肝炎靈）、苦參素等；抗纖維化藥物，有干擾素、秋水仙堿等。慢性乙肝治療藥干擾素： 如賽若金（重組人-1b干擾素）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)- 2a，-2b干擾素等。 核苷類似物： 拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋

4、酯，克拉夫定等。臨床治療藥物分類舉例免疫增強(qiáng)劑左旋咪唑、胸腺肽 等；免疫 作用靶點(diǎn)是聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶，是后者的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。藥物進(jìn)入體內(nèi)后首先磷酸化成三磷酸鹽或二磷酸鹽形式，他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上與逆轉(zhuǎn)錄酶的自然底物具有極高的相似性，但往往缺乏3在結(jié)構(gòu)與功能上對(duì)應(yīng)的羥基。因此一旦被逆轉(zhuǎn)錄酶添加到延伸中的鏈的3端，后續(xù)的就無(wú)法與之形成磷酸二酯鍵而連接，因此常會(huì)將合成 負(fù)鏈的反應(yīng)提前終止。即使具有功能上對(duì)應(yīng)的羥基，其與下一個(gè)形成磷酸二酯鍵的速率非常低，從而對(duì)基因組的附肢產(chǎn)生抑制作用而發(fā)揮抗作用。核苷類似物抗病毒機(jī)制核苷類似物抗病毒機(jī)制阿德福韋酯 恩替卡韋 拉米夫定核苷類似物結(jié)構(gòu)： 全國(guó)抗乙肝病毒一線用藥中國(guó)

5、慢性乙型肝炎防治指南阿德福韋酯核苷類似物結(jié)構(gòu)：優(yōu)點(diǎn)：作為治療乙肝的主要化學(xué)藥物，它對(duì)慢性乙肝治療及預(yù)后具有顯著療效。與干擾素相比，核苷類藥物口服比較方便，副作用比較小。缺點(diǎn)：核苷類藥物并不能徹底治愈患者，且服藥時(shí)間長(zhǎng)，易引起病毒耐藥。核苷類似物優(yōu)點(diǎn)：作為治療乙肝的主要化學(xué)藥物，它對(duì)慢性乙肝治療及預(yù)后具有合成路線合成路線 品牌名稱：賀普丁生 產(chǎn) 商：葛蘭素史克 上市時(shí)間：1999年產(chǎn)品熱度： 作用機(jī)制：胞苷類似物，能抑制 和 的逆轉(zhuǎn)錄酶，在體內(nèi)三磷酸化后才具有抗病毒活性，活化后的拉米夫定對(duì) 聚合酶也具有抑制作用。拉米夫定寶刀未老，患者仍可信賴產(chǎn)品特點(diǎn)：出道時(shí)間早，優(yōu)點(diǎn)為作用較強(qiáng)，已進(jìn)入醫(yī)保，尤其

6、適用于抗原陽(yáng)性的病人，在我國(guó)上市時(shí)間最長(zhǎng)，醫(yī)生有相對(duì)成熟的經(jīng)驗(yàn)；缺點(diǎn)為耐藥發(fā)生率高。銷量：從2000年的1億多元上升為2005年的5.5億元 品牌名稱：賀普丁拉米夫定寶刀未老，患者仍可信賴拆分方法：拉米夫定合成思路合成要點(diǎn)： 1, 3-氧硫雜環(huán)戊烷的合成 羥基的保護(hù)嘧啶環(huán)的合成拆分方法：拉米夫定合成思路合成要點(diǎn)：路線一： 1149571，1995拉米夫定優(yōu)點(diǎn):原料易得、用于工業(yè)化生產(chǎn)。缺點(diǎn)：該路線是英國(guó)葛蘭素于1995年在中國(guó)申請(qǐng)的專利，其專利保護(hù)大大限制了國(guó)內(nèi)的工業(yè)化生產(chǎn)，且該路線存在著產(chǎn)品中水楊酸雜質(zhì)殘留的問題，不易達(dá)到藥品要求。12345路線一： 1149571，1995拉米夫定優(yōu)點(diǎn):原

7、料易得、用路線二：徐鳳杰，等.拉米夫定的合成.精細(xì)化工.2010，6 拉米夫定優(yōu)點(diǎn)：本工藝以雙(三氯甲基)碳酸酯作為氯代試劑, 副產(chǎn)物為無(wú)毒的二氧化碳, 工藝更加綠色環(huán)保；避開了葛蘭素專利關(guān)于氯代和水楊酸權(quán)力的要求；產(chǎn)品總收率30.9%,產(chǎn)品收率和質(zhì)量有一定提高；操作簡(jiǎn)單, 產(chǎn)品損失少, 環(huán)?？刂品矫嬉灿辛溯^大改善, 產(chǎn)品更具競(jìng)爭(zhēng)力, 有較好的工業(yè)化前景。12345路線二：徐鳳杰，等.拉米夫定的合成.精細(xì)化工.2010，6 品牌名稱：賀維力 生 產(chǎn) 商：葛蘭素史克 上市時(shí)間：2005年 產(chǎn)品熱度：作用機(jī)制：腺嘌呤核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)可以被激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。該活性代謝產(chǎn)物可與腺苷酸

8、競(jìng)爭(zhēng)性地?fù)饺氩《?鏈，作為 鏈的終止物抑制 聚合酶，終止 鏈的合成，從而使病毒的復(fù)制受到抑制。阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，口服利用度高。品 阿德福韋酯性價(jià)比高，規(guī)范治 療療效好產(chǎn)品特點(diǎn)：不僅具有良好的長(zhǎng)期療效和安全性，更擁有卓越的抗耐藥的特點(diǎn)，缺點(diǎn)是起效較慢。品牌名稱：賀維力阿德福韋酯性價(jià)比高，規(guī)范治 阿德福韋酯：逆合成分析：+I阿德福韋酯：逆合成分析：+I路線一： 102180906 A 2011-09-14阿德福韋酯1234路線一： 102180906 A 2011-09-14阿德本發(fā)明通過對(duì)關(guān)鍵中間體的制備方法進(jìn)行改革，先對(duì)6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，然后對(duì)9-位仲胺基進(jìn)行烷基化，制得6-位亞

9、胺基保護(hù)的9-雙（三氟乙氧基）膦?；籽趸一?腺嘌呤。在鹽酸，水及水溶性有機(jī)溶劑中經(jīng)簡(jiǎn)單的酸處理，即可水解三氟乙酯基溴硅烷，既減少了污染，又提高了收率，降低了成本。側(cè)鏈與6-位亞胺基保護(hù)的腺嘌呤縮合時(shí)，加入催化量的18-冠-6既能提高產(chǎn)率，又能減少7-異構(gòu)體的生成，產(chǎn)物不經(jīng)硅膠層析分離就能用于下步反應(yīng)。酯化反應(yīng)時(shí)加入氨基保護(hù)劑對(duì)6-位伯胺基進(jìn)行保護(hù)，防止了6-位異構(gòu)體的產(chǎn)生。同時(shí)在K23及適量的存在下，用新戊酸氯甲酯代替新戊酸碘甲酯進(jìn)行反應(yīng)，在保證收率（和新戊酸碘甲酯反應(yīng)收率基本相同）的前提下大大降低了成本，同時(shí)，本發(fā)明反應(yīng)溫度較低，產(chǎn)物純度較高，均在99.5%以上。優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 路線二：王曉琴

10、，等.阿德福韋酯的合成 .2008阿德福韋酯優(yōu)點(diǎn)：該方法所用各步原料和試劑易得,反應(yīng)條件溫和,操作方便,不需要進(jìn)行柱層析,制得的產(chǎn)品純度高,易于工業(yè)化生產(chǎn),節(jié)約了生產(chǎn)成本。以腺嘌呤為起始原料來計(jì)算,總收率達(dá)到17. 5%。1234 路線二：王曉琴，等.阿德福韋酯的合成 恩替卡韋價(jià)格雖貴，療效更好產(chǎn)品特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)抗病毒能力更大，副作用更小，而耐藥率則是目前在研和上市的核苷類藥中最低的，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。品牌名稱：博路定生 產(chǎn) 商：百時(shí)美施貴寶 上市時(shí)間：2005年產(chǎn)品熱度： 作用機(jī)制：鳥嘌呤核苷類似物，能夠在體內(nèi)磷酸化成三磷酸鹽，對(duì) 聚合酶具有很強(qiáng)的抑制作用。 恩替卡韋價(jià)格雖貴，療效更好品牌名稱：博

11、路定拆分方法：恩替卡韋合成思路合成要點(diǎn)： 咪唑環(huán)的合成：直接引入？環(huán)合？ 羥基的保護(hù) 醛基的亞甲基化I拆分方法：恩替卡韋合成思路合成要點(diǎn)：I路線一：李榮東，等. 抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的合成. . 2008恩替卡韋2345678路線一：李榮東，等. 抗乙肝病毒藥物恩替卡韋的合成.恩替卡韋恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化，收率高。91恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化，收率高。91路線二： 101863842 A 2010-10恩替卡韋1234567路線二： 101863842 A 2010-10恩替卡韋1恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：1.化合物提純分離方法簡(jiǎn)單，有利于重復(fù)和規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)，成本低。2. 不

12、存在鳥嘌呤9和7兩個(gè)位置發(fā)生親核進(jìn)攻選擇性問題。3.化合物5與其立體異構(gòu)體可以很容易地分離，因此在最終產(chǎn)物中不會(huì)引入非對(duì)映異構(gòu)體。4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥嘌呤，所以避免了鳥嘌呤上2-氨基的保護(hù)和脫保護(hù)，簡(jiǎn)化了合成路線。5.反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物純度較高，避免了繁瑣的樹脂色譜分離。8恩替卡韋優(yōu)點(diǎn)：8品牌名稱：素比伏生 產(chǎn) 商：諾華制藥 上市時(shí)間：2007年產(chǎn)品熱度: 作用機(jī)制：胸腺嘧啶脫氧核苷類似物，能夠快速?gòu)?qiáng)效地抑制病毒復(fù)制，其效果優(yōu)于拉米夫定及阿德福韋酯，且為妊娠B類藥物。替比夫定最新上市，抗病毒更快更強(qiáng)產(chǎn)品特點(diǎn)：初生牛犢，優(yōu)點(diǎn)為作用力非常強(qiáng)、迅速；缺點(diǎn)為新上市，醫(yī)生相對(duì)經(jīng)驗(yàn)較少

13、。品牌名稱：素比伏替比夫定最新上市，抗病毒更快更強(qiáng)產(chǎn)品特點(diǎn)替比夫定逆合成分析一替比夫定逆合成分析一路線一：劉昭文，等. 抗病毒藥替比夫定的合成工藝研究. . 2009替比夫定, 2002 /44194，2002-06優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便，易于工業(yè)生產(chǎn)。123456路線一：劉昭文，等. 抗病毒藥替比夫定的合成工藝研究. 替比夫定逆合成分析二阿拉伯糖的羥基該如何保護(hù)？替比夫定逆合成分析二阿拉伯糖的羥基該如何保護(hù)？路線二：陳莉莉，等.替比夫定的合成 .2010.替比夫定12356784路線二：陳莉莉，等.替比夫定的合成 .2010.替比夫定 以核糖為起始原料制得5。用丙酰溴代替試劑，與5一步反應(yīng)生成1-(

14、2-脫氧-2-溴-3,5-二丙?；?呋喃核糖基)-5-甲基尿嘧啶6，實(shí)現(xiàn)核苷2-位和3,5-位羥基的區(qū)分，收率為57.2。優(yōu)點(diǎn) 以核糖為起始原料制得5。用丙酰溴代替試劑，與5一步反應(yīng)新藥研發(fā)方向新藥研發(fā)方向研究方向分類作用機(jī)制（可能的）藥物特點(diǎn)非核苷類選擇性抑制劑苯丙胺衍生物阻斷帶有病毒衣殼蛋白信息的合成對(duì)對(duì)拉米夫定耐藥的菌株表現(xiàn)出良好的抑制作用芳雜環(huán)-嘧啶類化合物阻止核衣殼形成，加速中心蛋白降解口服吸收迅速，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)良好，活性為拉米夫定60倍亞胺糖類化合物阻止核衣殼形成，降低已生成衣殼穩(wěn)定性大量降低衣殼數(shù)量，但對(duì)病毒聚合酶和表面蛋白無(wú)影響抗肝靶向制劑去唾液酸糖蛋白受體特異性識(shí)別結(jié)合以非還原半乳糖或乙酰半乳糖為末端的糖蛋白親和力高，吸收迅