十二腎上腺素能藥物課件

1、第十二章 腎上腺素能藥物 Adrenergic drugs 去甲腎上腺素1第十二章 腎上腺素能藥物 Adrenergic drugs 腎上腺素能受體(Adrenergic Receptor) 腎上腺素受體（adrenoceptor），是能與去甲腎上腺素（norepinephrine, NE，舊稱noradrenaline, NA）或腎上腺素（epinephrine, E，舊稱adrenaline, AD）結合的受體的總稱。 2腎上腺素能受體(Adrenergic Receptor) 腎腎上腺素能藥物(Adrenergic Drugs)一類作用于腎上腺素能受體的藥物，分為擬腎上腺素藥(adren

2、ergic agents)和抗腎上腺素藥(adrenergic antagonists)。3腎上腺素能藥物(Adrenergic Drugs)一類作用于腎上腺素能受體的作用受體興奮時，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。 受體興奮時，心肌收縮力加強，心率加快，從而增加心排血量；同時舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。興奮1受體 升高血壓和抗休克興奮中樞2受體 降低血壓興奮1受體 強心和抗休克興奮2受體 平喘和改善微循環(huán)興奮3受體 治療肥胖癥和糖尿病4腎上腺素能受體的作用受體興奮時，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)腎上腺素能藥物的分類腎上腺素能激動劑(adrener

3、gic agonists)：使腎上腺素興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物，又稱擬交感胺或兒茶酚胺。腎上腺素能激動劑：可樂定、重酒石酸去甲腎上腺素腎上腺素能激動劑：多巴酚丁胺、麻黃堿、硫酸沙丁胺醇腎上腺素能拮抗劑(adrenergic antagonists) ：與腎上腺素能受體結合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作用，阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質或腎上腺素能激動劑與受體結合，產(chǎn)生拮抗作用。腎上腺素能拮抗劑：鹽酸特拉唑嗪腎上腺素能拮抗劑：鹽酸普萘洛爾、比索洛爾、艾司洛爾5腎上腺素能藥物的分類腎上腺素能激動劑(adrenergic 去甲腎上腺素及腎上腺素的生物合成過程酪氨酸羥化酶脫羧酶多巴胺-羥化酶6去甲腎上腺

4、素及腎上腺素的生物合成過程酪氨酸羥化酶脫羧酶多巴胺代謝MAO: 單胺氧化酶COMT: 兒茶酚-O-甲基轉移酶AR: 醛還原酶AD: 醛脫氫酶7代謝MAO: 單胺氧化酶COMT: 兒茶酚-O-甲基轉移酶2腎上腺素能受體的結構Nature, 2007, 450(15): 383-38882腎上腺素能受體的結構Nature, 2007, 450(與傳出神經(jīng)系統(tǒng)的G蛋白偶聯(lián)的腎上腺素能受體是通過腺苷酸環(huán)化酶（AC）或磷脂酶 C（PLC）的激活而產(chǎn)生效應的。與1受體的作用作用機理P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯DAG: 1,2-二酰甘油IP3: 1,4,5-三磷酸肌醇(P-IP2)9與傳出神經(jīng)系統(tǒng)的G蛋白偶

5、聯(lián)的腎上腺素能受體是通過腺苷酸環(huán)化酶與受體和2受體的作用作用機理10與受體和2受體的作用作用機理10第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（Adrenergic Agents） 擬腎上腺素藥物(adrenergic agents)或稱腎上腺素受體激動劑(adrenergic agonists)，是一類化學結構與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應，故又稱擬交感作用藥（sympathomimetics）或擬交感胺(sympathomimetic amines)。直接作用藥間接作用藥混合作用藥 11第一節(jié)、擬腎上腺素藥物（Adrenergic Agents）藥物受體主要作用主要適應癥苯福林

6、甲氧明1血管收縮，外周阻力增加防治低血壓，抗休克曲馬唑啉2局部血管收縮鼻粘膜充血甲基多巴可樂定利美尼定2興奮突觸后2受體，使心率、心輸出量和外周阻力降低抗高血壓去甲腎上腺素異丙腎上腺素支氣管舒張治心力衰竭，哮喘腎上腺素多巴胺麻黃堿、擬腎上腺素作用抗休克，治哮喘異丙腎上腺素多巴酚丁胺普瑞特羅 、 1支氣管舒張正性肌力和心搏量增加治哮喘抗休克，治心力衰竭異克舒令布酚寧2外周血管舒張，改善微循環(huán)外周血管疾病沙丁胺醇特布他林克倫特羅2支氣管平滑肌舒張治哮喘和支氣管痙攣腎上腺素能激動劑的受體選擇性，藥理作用和臨床用途12藥物受體主要作用主要適應癥苯福林1血管收縮，外周阻力增加防-苯乙胺衍生物一、擬腎上腺

7、素藥物結構通式： R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 腎上腺素-OH -OH -OH -H -H 去甲腎上腺素-OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 異丙腎上腺素-OH -OH - H -H -H 多巴胺-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黃堿13結構通式： R1 R2 1.腎上腺素 adrenaline性質：分子中存在鄰苯二酚結構。遇空氣或其他弱氧化劑、日光、熱及微量金屬離子均能使其氧化生失活。加入抗氧劑如焦亞硫酸鈉可防止氧化。儲藏時應避光且避免與空氣接觸。碳上的醇羥基通過形成氫

8、鍵與受體相互結合，其立體結構對活性有顯著影響。腎上腺素：R構型是S構型的12倍。141.腎上腺素 adrenaline性質：14腎上腺素的不穩(wěn)定性15腎上腺素的不穩(wěn)定性15水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化 16水溶液加熱或室溫放置后發(fā)生消旋化 16腎上腺素的合成17腎上腺素的合成17臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸注射使用。腎上腺素可以興奮-和-受體，用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。制止鼻黏膜和牙齦出血。18臨床應用腎上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成鹽酸鹽或酒石酸2.多巴胺 Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。作用于-和-受體，對心

9、臟的1-受體有一定的選擇性。用于慢性心功能不全和休克的急救。192.多巴胺 Dopamine體內(nèi)合成去甲腎上腺素和腎上腺素鹽酸麻黃堿（Ephedrine Hydrochloride）化學名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽。穩(wěn)定性：水溶液穩(wěn)定。手性：含有兩個手性碳原子。能興奮、兩種受體。右旋對映體為1S，2R 構型，作用較弱。應用：用于支氣管哮喘、過敏性反應、低血壓及鼻塞等治療。特殊管理藥品（制備冰毒原料）。*草麻黃20鹽酸麻黃堿（Ephedrine Hydrochloride偽麻黃堿偽麻黃堿（Pseudo ephedrine）：為麻黃堿的立體異構體，用作鼻充血減輕劑。21偽麻

10、黃堿偽麻黃堿（Pseudo ephedrine）：為麻二、受體激動劑（ Agonists）對1和2均有激動作用，用于治療周圍循環(huán)衰竭主要作用受體，用于防治低血壓和休克的輔助治療苯乙胺類：22二、受體激動劑（ Agonists）對1和2均有激動甲氧明選擇性1受體激動劑用于升壓，可引起由迷走神經(jīng)介導的心動過緩苯乙胺類：用于收縮血管升高血壓23甲氧明選擇性1受體激動劑用于升壓，可引起由迷走神經(jīng)介導的心2-氨基咪唑啉類：用于治療中度高血壓、青光眼。為中樞降壓藥；有擬似阿片受體的作用，用作阿片成癮患者的戒毒治療。選擇性2受體激動劑可樂定阿可樂定溴莫尼定可降低眼內(nèi)壓，用于治療青光眼242-氨基咪唑啉類：用

11、于治療中度高血壓、青光眼。為中樞降壓藥；可樂定分子的兩種互變異構體 25可樂定分子的兩種互變異構體 25去甲腎上腺素和可樂定與受體相互作用的分子構象 26去甲腎上腺素和可樂定與受體相互作用的分子構象 26鹽酸可樂定的合成27鹽酸可樂定的合成27胍類衍生物：治療高血壓。選擇性2受體激動劑胍法辛胍那芐中樞性2受體激動劑，作用與可樂定相似。可樂定28胍類衍生物：治療高血壓。選擇性2受體激動劑胍法辛胍那芐中樞甲基多巴 選擇性2受體激動劑-甲基多巴、-甲基去甲腎上腺素與中樞突觸后膜2受體作用，導致血壓下降；其極性強，作用溫和、持久。-甲基去甲腎上腺素-甲基多巴29甲基多巴 選擇性2受體激動劑-甲基多巴、

12、腎上腺素能激動劑分類： 1受體激動劑興奮1受體：心率增加、心肌收縮力增強、胃腸道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。2受體激動劑興奮2受體：血管舒張、支氣管擴張、胃腸道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痙攣及抑制肥大細胞釋放組胺。非選擇性受體激動劑：對1 、2受體選擇性低。30腎上腺素能激動劑分類：30THANK YOUSUCCESS2022/10/531可編輯THANK YOUSUCCESS2022/10/23多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋體激動1受體，右旋體阻斷1受體。而兩異構體對1受體均有激動作用，且右旋體比左旋體作用更強。臨床上用其外消旋體，不影響血壓，用于治療心臟手術后的排血

13、量低引起的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭。1受體激動劑32多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋體激動1受體，右旋體2受體激動劑治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等沙丁胺醇選擇性地激動支氣管平滑肌的2受體，有明顯的支氣管舒張作用，且作用持久沙美特羅長效作用（12h）和具有其它 激動劑所沒有的抗炎作用。332受體激動劑治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等沙丁胺醇代表藥物：硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)化學名：1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽結構:作用：臨床主要用于防止支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。34代表藥物：硫酸沙丁胺醇(

14、salbutamol sulfate合成35合成35 腎上腺素受體激動劑的構效關系必須具苯乙胺基本結構，如碳鏈增長為三個碳原子，其作用強度下降；碳鏈較短的芐胺同類物僅稍有升高血壓作用。36 腎上腺素受體激動劑的構效關系必須具苯乙胺基本結構，如碳鏈X陰離子部位受體未接觸部位平面區(qū)X陰離子部位受體平面區(qū)多數(shù)腎上腺素能激動劑在氨基的位具有羥基，此-羥基的存在，對活性有顯著影響。腎上腺素受體激動劑的構效關系37X陰離子受體未接觸平面區(qū)X陰離子受體平面區(qū)多數(shù)腎上腺素能激腎上腺素受體激動劑的構效關系苯環(huán)3，4-二羥基的存在可顯著的增強、活性。當二個羥基的位置被改變?yōu)?，5位二羥基或保留4位羥基，將3位羥基

15、改變?yōu)?位羥甲基或用氯原子取代等，均能保留活性，且由于不易被酶代謝而可口服，長效。側鏈氨基被烷基取代時，在一定范圍內(nèi)，N-取代基愈大，對受體的親和力愈強。側鏈氨基-碳原子上引入甲基，代謝穩(wěn)定，使藥物的作用時間延長。38腎上腺素受體激動劑的構效關系苯環(huán)3，4-二羥基的存在可顯著穩(wěn)定性自動氧化性多元酚類藥物具有較強的還原性，當苯酚環(huán)上有給電子基時，能增加苯環(huán)上的電子密度，使還原性增加易發(fā)生自動氧化反應。39穩(wěn)定性自動氧化性多元酚類藥物具有較強的還原性，當苯酚環(huán)上有給穩(wěn)定性酚類藥物的還原性可因介質的不同而異：在酸性介質中，酸羥基與質子形成氫鍵，不易變成苯氧負離子而還原性減弱；在堿性介質中，則苯氧負離

16、子增多使自動氧化加快。40穩(wěn)定性酚類藥物的還原性可因介質的不同而異：40穩(wěn)定性在酚類藥物的自動氧化中，金屬離子可催化苯氧負離子形成酚氧自由基。兒茶酚胺類藥物的還原性，與所成鹽類不同有關。如鹽酸腎上腺素比重酒石酸鹽易自動氧化。氧化速度還與溫度、pH、抗氧劑和加熱時間的關系有關。間羥胺41穩(wěn)定性在酚類藥物的自動氧化中，金屬離子可催化苯氧負離子形成酚-碳原子的消旋化當用亞硫酸氫鈉為抗氧劑時，生成磺酸化合物可使效價降低。42-碳原子的消旋化當用亞硫酸氫鈉為抗氧劑時，生成磺酸化合物可第三節(jié) 腎上腺素能拮抗劑一、腎上腺素能拮抗劑“腎上腺素能作用的翻轉”：即受體拮抗劑選擇性的阻斷與血管收縮相關的受體，而受體

17、不受影響，血管舒張，導致血壓下降。臨床應用：治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎等。43第三節(jié) 腎上腺素能拮抗劑一、腎上腺素能拮抗劑“腎上腺素能作短效類：競爭性的受體拮抗藥，以氫鍵、離子鍵或范德華力與受體結合，作用時間短。能阻斷受體，但對1受體和2受體的選擇性較低。但分子中含組胺的部分結構，故有較強的組胺樣作用。酚妥拉明(phentolamine)妥拉唑啉(tolazoline)非選擇性受體拮抗劑44短效類：競爭性的受體拮抗藥，以氫鍵、離子鍵或范德華力與受非選擇性受體拮抗劑長效類：非競爭的受體拮抗藥，以共價鍵與受體結合，作用較持久。 作用機制：分子內(nèi)環(huán)化，形成高度反應性的三元環(huán)狀乙撐亞銨離

18、子酚芐明(phenoxybenzamie)45非選擇性受體拮抗劑長效類：非競爭的受體拮抗藥，以共價鍵與選擇性1受體拮抗劑作用：選擇性地阻斷1受體，而對2無影響，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。發(fā)展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血壓病的治療。 哌唑嗪特拉唑嗪多拉唑嗪(親水性取代基)46選擇性1受體拮抗劑作用：選擇性地阻斷1受體，而對2無影苯丙胺衍生物：選擇性1受體拮抗劑坦洛新萘哌地爾用于高血壓病的降壓改善前列腺肥大引起的排尿困難47苯丙胺衍生物：選擇性1受體拮抗劑坦洛新萘哌地爾用于高血壓病代表藥物：鹽酸特拉唑嗪化學名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基

19、-2-喹唑啉基)-4-(四氫-2-呋喃基)甲酰哌嗪鹽酸鹽二水合物結構：作用：選擇性1受體拮抗劑，具舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于治療高血壓和良性前列腺增生癥。48代表藥物：鹽酸特拉唑嗪化學名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧合成49合成49受體拮抗劑分類：非選擇性受體拮抗劑：對1 、2無選擇性1受體拮抗劑：對心臟的1 受體具高選擇性，對外周受體拮抗作用較弱?；旌闲?受體拮抗劑：對、受體的拮抗作用選擇性不強，但對 受體的拮抗作用優(yōu)于受體，臨床用于治療高血壓。二、腎上腺素能拮抗劑50受體拮抗劑分類：二、腎上腺素能拮抗劑50 苯乙醇胺類芳氧丙醇胺類 臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及

20、降低血壓等。 按其化學結構可分為苯乙醇胺類和芳氧丙醇胺類兩種類型。腎上腺素能拮抗劑臨床用途和結構分類51 苯乙醇胺類芳氧丙醇胺類 臨床上主要用受體阻斷劑的發(fā)展有較強的內(nèi)源性腎上腺素樣活性而未曾應用于臨床幾乎沒有內(nèi)源性腎上腺素樣作用，但有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用及致癌作用，未被臨床應用。二氯異丙腎上腺素（DCI）丙萘洛爾第一個受體阻斷藥異丙腎上腺素James Black(1988,諾貝爾) 52受體阻斷劑的發(fā)展有較強的內(nèi)源性腎上腺素樣活性而未曾應用于臨是已知作用最強的非選擇性受體阻斷劑，作用強度為普萘洛爾的8倍。主要用于治療高血壓、心絞痛和青光眼。受體阻斷劑的發(fā)展丙萘洛爾普萘洛爾 噻嗎洛爾53是已知

21、作用最強的非選擇性受體阻斷劑，作用強度為普萘洛爾的8 易水解失活特異性最高的 1受體阻斷劑之一，為強效長效 1受體阻斷劑。為超短效1受體阻斷劑，作用迅速且短暫，半衰期僅8min，適用于室上性心律失常的緊急狀態(tài)的治療。受體阻斷劑的發(fā)展比索洛爾 艾司洛爾軟藥54 易水解失活特異性最高的 1對受體拮抗作用不強，但口服吸收迅速、完全，生物利用度較高，毒性小而被臨床用于治療心律失常。受體阻斷劑的發(fā)展苯乙醇胺類：索他洛爾拉貝洛爾*混合/受體拮抗劑，R,R-型拮抗受體，S,R-型拮抗受體55對受體拮抗作用不強，但口服吸收迅速、完全，生物利用度較高，長效受體阻斷劑：與藥物的水溶性有關，水溶性藥的血漿半衰期較長。受體阻斷劑的發(fā)展56長效受體阻斷劑：與藥物的水溶性有關，水溶性藥的血漿半衰期較代表藥物：鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)化學名：1-(1-甲基乙基)氨基-3-(