第15章抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥課件

1、08 十月 2022第15章抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥03 十月 2022第15章抗帕金森病和治療阿爾茨海默病藥神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative diseases)是大腦和脊髓的神經(jīng)元細(xì)胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病（Parkinsons disease, PD)阿爾茨海默?。ˋlzhemiers disease, AD)肌萎縮側(cè)索硬化癥亨廷頓病(Huntington disease，HD ）脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)10/8/2022神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative

2、 dise帕金森?。ㄕ痤澛楸裕┻M(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運動遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫及共濟(jì)失調(diào)第一節(jié)抗帕金森病藥10/8/2022帕金森病進(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運動遲緩、肌肉帕金森病-揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖帕金森病卻讓他顫抖“帕金森病同其他疾病不同，沒有人會感到痛苦，只是讓你感覺到無法控制的顫抖” -拳王阿里帕金森病-揮之不去的夢魘他的鐵拳讓地球顫抖原發(fā)性： 慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡 老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān) 繼發(fā)性： 腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、 腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗

3、精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。10/8/2022原發(fā)性： 慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡 10/3/20靜止震顫： 肌肉僵直: 鉛管(齒輪)樣強(qiáng)直 面具臉 運動遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢反射受損: 慌張步態(tài) 寫字過小征 植物神經(jīng)功能障礙： 汗液、唾液及皮脂分泌過多 頑固性便秘 精神癥狀和智能障礙： 抑郁 智能缺陷，嚴(yán)重時癡呆 10/8/2022靜止震顫： 10/3/2022病因?qū)W說（1）多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）（2）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說（3）氧自由基學(xué)說（4）線粒體功能障礙學(xué)說病因?qū)W說（1）多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）脊髓前角運動神經(jīng)元抑制尾核Ach

4、Ach能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制 多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié) 動態(tài)平衡維持機(jī)體錐體外系正常運動功能DA脊髓前角運動神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制 圖17-1 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路 圖17-1 黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路DADAAChACh正常人帕金森病人10/8/2022DADAAChACh正常人帕金森病人10/3/2022帕金森病黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。10/8/202

5、2帕金森病10/3/2022支持“多巴胺學(xué)說”的事實依據(jù)：尸檢PD者紋狀體DA含量低耗竭遞質(zhì)DA、神經(jīng)毒素MPTP選擇性破壞黑質(zhì)DA神經(jīng)元可致PDDA或受體、膽堿受體阻斷藥可緩解PD的某些癥狀支持“多巴胺學(xué)說”的事實依據(jù)：尸檢PD者紋狀體DA含量低 Arvid Carlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(瑞典) Arvid Carlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)Arvid Carlsson得獎原因為左旋多巴的臨床應(yīng)用奠下基礎(chǔ)時至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一 最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實驗證明以reserpine(利血平）耗竭腦中多巴胺含量帕金森氏病的癥狀，補(bǔ)充L-DOPA，即

6、有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經(jīng)核Arvid Carlsson得獎原因為左旋多巴的臨床應(yīng)用奠下根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 治療帕金森病根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路治療帕金森病帕金森病治療藥分類擬多巴胺類藥： 1. 多巴胺的前體藥： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效藥 ：卡比多巴促進(jìn)多巴胺的釋放及激動多巴胺受體藥 1. 多巴胺受體激動藥：溴隱亭 2. 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺中樞抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品帕金森病治療藥分類擬多巴胺類藥： 1. 多巴胺的前體藥： 左旋多巴（levodopa, L-多巴，L-dopa) 左旋多巴 多

7、巴胺（不良反應(yīng)）1%透過血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產(chǎn)物左旋多巴（levodopa, 作用及應(yīng)用1抗帕金森病 左旋多巴起效 必須進(jìn)入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足?；颊吆谫|(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?0/8/2022作用及應(yīng)用10/3/2022外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95 DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)10/8/2022外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L

8、-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：對輕癥、較年輕患者療效重癥及老弱患者肌肉僵直、運動困難肌肉震顫癥狀; 作用較慢:23周改善，16月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。 （中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）10/8/2022左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：10/3/20222治療肝昏迷 腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素?；謴?fù)腦正常神經(jīng)活動，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。10/8/202210/3/2022【不良反應(yīng)】1、早期反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)： 外周DA胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐（2）心血管反應(yīng)：治療初期，約

9、30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓。此外，多巴胺對受體有激動作用，可引起心動過速或心律失 常。【不良反應(yīng)】1、早期反應(yīng)胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、（2長期治療反應(yīng)精神癥狀 失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和精神錯亂等（可能DA作用邊緣葉），需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動 運動障礙（亦稱運動過多癥）：持續(xù)服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運動?！伴_關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上 突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運動不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時后又突然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開狀態(tài)）。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。腦內(nèi)DA儲存能力下降 10/8/2022長期治

10、療反應(yīng)精神癥狀 失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和精神錯亂藥物相互作用1維生素B6 是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴的作用。3.利血平可耗竭黑質(zhì)紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。10/8/2022藥物相互作用10/3/2022療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度 長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25患者仍可獲得良好效果 據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量10/8/2022療效應(yīng)用L-dopa治

11、療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）* 是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。輔助左旋多巴： 提高的療效，減輕其外周的副作用10/8/2022左旋多巴的增效藥10/3/2022卡比多巴單獨應(yīng)用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用 （心寧美，sinemet） 芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱 美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。10/8/2022卡比多巴單獨應(yīng)用基本

12、無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：1司立吉林 selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)紋狀體內(nèi)以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關(guān)”現(xiàn)象。10/8/2022司立吉林 selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單溴隱亭bromocriptine多巴胺受體激動藥 大劑量：激動黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量：激動結(jié)節(jié)漏斗部的

13、多巴胺受體，減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。10/8/2022溴隱亭bromocriptine多巴胺受體激動藥 大劑量： 金剛烷胺（amantadine） 促多巴胺釋放藥 抗流感病毒抗帕金森病的作用： 左旋多巴金剛烷胺膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用68周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。機(jī)制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝??；直接激動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。10/8/2022 金剛烷胺（amantadi二、中樞抗膽堿藥在L-dop

14、a問世前的一個多世紀(jì)時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的，目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置 阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善 適用范圍不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；輕癥患者抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效10/8/2022二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個多世紀(jì)時期，抗膽堿苯海索(tribexyphenidyl)（安坦，Artane） 通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用 抗震顫療效好,改善僵直，對動作遲緩的患者療效較差 輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用 偶見精神紊

15、亂、激動、譫妄和幻覺等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人10/8/2022苯海索(tribexyphenidyl)（安坦，Artan第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease,AD）即所謂的老年癡呆癥。是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 病理學(xué)特征：腦萎縮，特征性神經(jīng)元纖維纏結(jié)，腦組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。AD病人腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、ACh合成以及M2受體數(shù)量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。 10/8/2022第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋ

16、lzheimer 現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿能神經(jīng)功能不足膽堿能增強(qiáng)藥是目前主要的治療藥物 對老年性癡呆癥也應(yīng)配合使用促腦功能恢復(fù)藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環(huán)藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。10/8/2022 現(xiàn)在人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿能神經(jīng)功能不足膽堿能增一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑他克林(tacrine) 第一代可逆性中樞AChE抑制藥，對組織和血漿的AChE均可抑制。機(jī)制 激動M-R和N-R； 促進(jìn)ACh的釋放；增加NMDA、5-HT等遞質(zhì)的濃度； 促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實驗動物學(xué)習(xí)記憶能力的降低。N-甲基-D-天冬氨酸受體與學(xué)

17、習(xí)和記憶過程有關(guān) 一、膽堿酯酶（AChE）抑制劑他克林(tacrine) N-體內(nèi)過程：口服或注射給藥，個體差異大，食物可影響吸收脂溶性高，極易透過 血腦屏障肝代謝失活 臨床應(yīng)用： 通常與卵磷脂合用，可延緩病程612月，提高認(rèn)知和自理能力不良反應(yīng)肝毒性是中止治療的原因體內(nèi)過程：多奈哌齊 donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對中樞AChE的選擇性高?？诜樟己?，生物利用度100，t 1/2約70h，故可每日服用一次。臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展。與同類藥物他克林常見的嚴(yán)重肝毒性和外周抗膽堿副作用相比，多奈哌齊更具優(yōu)越性。10/8/2022多奈哌齊 donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（石杉堿甲（huperzine）特點：強(qiáng)效、可逆性AChE抑制藥；有很強(qiáng)的擬膽堿活性口服吸收良好，生物利用度100，易透血腦屏障。具有顯著改善衰老性記憶障礙、老年癡呆的記憶和認(rèn)知功能不良反應(yīng)惡心、頭暈、多汗、腹痛、視力模糊等禁忌癥哮喘、腸梗阻、嚴(yán)重心動過緩等石杉堿甲（huperzine）特點：加蘭他敏 galantamine石蒜科植物中提取，第二代AChE抑制藥，對