轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌mCRC姑息治療策略課件

1、如何制定姑息治療策略僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士參考如何制定姑息治療策略僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士參考整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了患者的貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*. , . ; . , . ; . , . . , . ; . , . ; . , . . , . ; . , , ; . , , . 整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了患者的貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間 整體治療策略充分運(yùn)用合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康貝伐珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗阿柏

2、西普充分運(yùn)用合理布局整體治療策略二線治療三線及以后治療一線治療整體治療策略充分運(yùn)用合理布局有效藥物5-FU/LV/奧沙利鉑最新分組：根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo)最新分組：根據(jù)患者的體能狀態(tài)和治療目標(biāo) 患者的姑息治療一線治療選擇 患者的姑息治療一線治療選擇指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性靈活性生活質(zhì)量 患者偏好社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素患者特征治療特征腫瘤特征年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥臨床表現(xiàn) 腫瘤負(fù)荷 腫瘤部位突變狀態(tài)突變狀態(tài)指南明確提出一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素一線治療毒性患者特征治患者特征不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療 靶向誘導(dǎo) 維持雙藥治療 靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療 靶向治療

3、強(qiáng)度患者特征患者特征不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療 靶向雙藥治腫瘤特征不同基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的檢測(cè)必須包括完整的及檢測(cè)EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412135961117146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇 貝伐珠單抗 西妥昔單抗（ 相當(dāng)）貝伐珠單抗高強(qiáng)度治療, . 隨機(jī)研究中患者的薈萃分析 ： ： 腫瘤特征不同基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的檢測(cè)必須包括完整的更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高 分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低 分期腫瘤更小相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活

4、性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低，促進(jìn)耐受性陽(yáng)性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含個(gè)薈萃分析，個(gè)回顧性，個(gè)觀察研究和個(gè)追加支持文章, 小鼠肉瘤病毒癌基因同源物; , 鳥(niǎo)苷(島甲基化表型; ,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性; ,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移階段; . , . 右半左半更低（上升）發(fā)病率更高（下降）高 分期表現(xiàn)低 分期相關(guān)性息肉 腫瘤部位作為療效預(yù)測(cè)因子的研究分析 : ? ? 腫瘤部位作為療效預(yù)測(cè)因子的研究分析 : 與單純化療相比，無(wú)論原發(fā)部位，化療聯(lián)合貝伐珠單抗單純化療 () (): 未接受過(guò)治

5、療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者推注 安慰劑 ()推注 貝伐珠單抗 ()13.615.95.48.7811.11824.2右半結(jié)腸左半結(jié)腸OSPFSOSPFS1720.678.68.3102224.7OSPFSOSPFS貝伐化療 單純化療貝伐珠單抗的使用相比單純化療對(duì)于所有人群都有療效獲益腫瘤部位和貝伐的使用交互分析顯示：貝伐珠單抗的使用與腫瘤部位沒(méi)有相關(guān)性 安慰劑 安慰劑 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗 () ()與單純化療相比，無(wú)論原發(fā)部位，化療聯(lián)合貝伐珠單抗單純化療() 右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢(shì) , . : . ( ). , . , , . . . ( )、 , . .FIRE-3(RAS WT)1C

6、ALGB80405(KRAS WT)2RWD(KRAS WT)3( ) 右半單純化療中位個(gè)月左右 () 右半結(jié)腸癌：貝伐珠單抗有優(yōu)勢(shì) , . : . ( )() 左半結(jié)腸癌：兩種靶向藥物較單純化療均有獲益，西妥昔單抗有優(yōu)勢(shì)() 左半單純化療中位個(gè)月左右 藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征、患者特征、治療特征FIRE-3(RAS WT)1CALGB80405(KRAS WT)2 , . : . ( ). , . 、 , . .無(wú)值() 左半結(jié)腸癌：() 左半藥物的選擇需考慮患者的腫瘤特征左右半結(jié)直腸癌預(yù)后：在野生型晚期結(jié)直腸癌中，腫瘤位置和預(yù)后相關(guān)，左半結(jié)直腸的預(yù)后比右半結(jié)腸癌預(yù)后好但多因素分析下，

7、腫瘤部位并不是的獨(dú)立預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌更有可能伴隨預(yù)后差的相關(guān)的基因遺傳特征左右半結(jié)直腸癌治療選擇：在腫瘤部位亞組分析中，一線使用西妥昔單抗或者貝伐單抗有不同的治療效果；腫瘤部位是考慮如何選擇靶向治療的因素之一分析生物標(biāo)本可以讓我們識(shí)別更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物來(lái)替代腫瘤原發(fā)部位去實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療腫瘤特征不同腫瘤部位對(duì)預(yù)后、治療影響左右半結(jié)直腸癌預(yù)后：腫瘤特征不同腫瘤部位對(duì)預(yù)后、治療影響年指南更新抑制劑限于野生型左半年指南更新抑制劑限于野生型左半突變 . ; , ； . 突變 . ; 研究：突變對(duì)治療及預(yù)后的影響 研究：突變對(duì)治療及預(yù)后的影響 研究：突變?nèi)巳?、和結(jié)果 , . . 研究：突變?nèi)巳骸⒑徒Y(jié)果

8、 , . . 突變型患者的獲益劣于野生型患者, . 1L治療 BRAF MT vs BRAF WT OS1L治療BRAF MT 患者中位OS明顯縮短；接受2L治療的BRAF MT 僅有39%，而B(niǎo)RAF WT患者為60%OS 預(yù)估時(shí)間(月)0612182430364200.250.500.751.00OS 預(yù)估時(shí)間(月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p個(gè)月的患者僅，且基線難以預(yù)測(cè)獲益人群維持治療可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，日益獲認(rèn)可指南：與持續(xù)治療和間斷治療相比，一線治療后的維持治療對(duì)于患者是非常必要的，是適合多數(shù)患者

9、的一種治療策略三種治療模式比較 . . ; (): .并非適合大多數(shù) . 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 維持治療得到各大指南一致推薦 . 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 一線治療治療反應(yīng)為完全緩解（）、部分緩解（）或疾病穩(wěn)定（）的患者，適合采用維持治療一般化療個(gè)月，大多數(shù)患者會(huì)獲得最佳療效，個(gè)月后部分患者因神經(jīng)毒性、骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標(biāo)準(zhǔn)化療。指南中建議的一線治療時(shí)長(zhǎng)為個(gè)月。強(qiáng)烈建議在使用或（卡培他濱奧沙利鉑）化療個(gè)月后停止奧沙利鉑，如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止，繼續(xù)維持方案中其他藥物治療直至腫瘤進(jìn)展，已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)再使用奧沙利鉑，直至神經(jīng)毒性接近消失。誘

10、導(dǎo)化療時(shí)間過(guò)短，對(duì)患者可能造成不利影響 適合維持治療的人群及誘導(dǎo)化療時(shí)間一線治療治療反應(yīng)為完全緩解（）、部分緩解（）或疾病穩(wěn)定（）的貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFS：9.7個(gè)月PFS：10.4個(gè)月PFS：11.0個(gè)月PFS：12.2個(gè)月PFS：13.0個(gè)月貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步延長(zhǎng)一線PFS：9.7個(gè)月PFS：亞組分析 維持治療組 觀察組亞組 事件/N 事件/N HR (95% CI)對(duì)誘導(dǎo)治療的反應(yīng)CR/PR 141/182 156/184 0.77 (0.57 1.04)SD 88/96 83/95 1.03 (0.69 1.53)分組異時(shí)性轉(zhuǎn)移 48/59 72/88 1.0

11、6 (0.65 1.73)同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶未切 108/123 93/107 1.03 (0.72 1.49)同時(shí)性轉(zhuǎn)移/原發(fā)灶切除 73/96 74/84 0.50 (0.33 0.77)總體結(jié)果 229/278239/2790.85 (0.71 1.02)亞組分析在99% CI, 總體在95% CI 00.51.01.52.0Hazard ratio維持治療組更優(yōu)觀察組更優(yōu)貝伐珠單抗維持治療的優(yōu)勢(shì)人群CAPOX-B維持治療后PFS(%)02040608010001224364860ALL WTPFS2 ANY MT觀察維持觀察維持8.8 (7.6-12.3)14.0 (10.1-18.1

12、)8.9 (7.1-11.4)12.0 (10.1-13.7)校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.53 (0.36-0.79) P0.62 (0.47-0.81) 0.54時(shí)間 (月)中位至事件發(fā)生時(shí)間 (月，95%,Cl)OS(%)02040608010001224364860ALL WTANY MT觀察維持觀察維持18.7 (16.2-26.1)27.8 (23.5-33.0) 16.3(16.1-21.9)20.9 (18.2-24.0)校正HR (95%,Cl) 維持 vs.觀察ALL WTANY MT0.63 (0.41-0.96) P0.84 (

13、0.63-1.13) 0.27時(shí)間 (月)中位至事件發(fā)生時(shí)間 (月，95%,Cl)OS狀態(tài)、同時(shí)性轉(zhuǎn)移原發(fā)灶切除患者的獲益可能最大()野生型患者中，卡培他濱貝伐珠單抗維持治療較觀察顯著改善亞組分析 貝伐珠單抗+卡培他濱一線mCRC貝伐珠單抗 + XELOX (6 周期)STOP and GO(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗 + XELOX (6周期)MACRO(非劣效)主要終點(diǎn)PFS貝伐珠單抗+厄洛替尼貝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(612 周期)DREAM(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS貝伐+XELOXCAIRO3(優(yōu)效)主要終點(diǎn)PFS2貝伐+低劑量的卡培他濱貝伐5-F

14、U/LV或卡培他濱XELOX/FOLFOX+ 貝伐再次誘導(dǎo)直至二次進(jìn)展PD1AIO0207(非劣效)主要終點(diǎn)TFSPD1XELOX/FOLFOX+ 貝伐誘導(dǎo)(24 周)貝伐珠單抗 + XELOX(6周期)() () *自隨機(jī)起；安維?。豢ㄅ嗨麨I；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他濱；觀察維持治療的方案化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療含貝伐珠單抗的維持治療對(duì)于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的患者，推薦選用毒性較低的化療（氟尿嘧啶類(lèi)）和靶向藥物維持治療。其中類(lèi)貝伐珠單抗維持治療的證據(jù)最為明確貝伐珠單抗+一線mCRC貝伐珠單抗 + XELOX (6 患者的二線治療選擇 患者的二線治療選擇抗血管生成治療跨線二線應(yīng)用顯

15、示出一致的獲益治療終點(diǎn)() 藥物為基礎(chǔ)的化療貝伐珠單抗()為基礎(chǔ)的化療 () 阿栢西普 () 安慰劑() () 安慰劑 ()中位生存 (月)()()()差異中位 (月)()()(), . . , . . 抗血管生成治療跨線二線應(yīng)用顯示出一致的獲益治療終點(diǎn)() 藥物研究：二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)： 次要終點(diǎn)：緩解率, 緩解持續(xù)時(shí)間, 至進(jìn)展時(shí)間, 至緩解時(shí)間, 疾病控制率, 總生存既往接受過(guò)貝伐珠單抗聯(lián)合含奧沙利鉑方案治療的KRAS野生mCRC患者 (n=182)帕尼單抗 6 mg/kg q2w+ FOLFIRI (n=91)貝伐珠單抗 5或10 mg/kg q2w+ FOL

16、FIRI (n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0時(shí)間 (月)帕尼單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時(shí)間 (月)1.00.80.60.40.20.0（）（） 研究：二線換用帕尼單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)： 既往 ：二線換用西妥昔單抗不優(yōu)于貝伐珠單抗跨線主要終點(diǎn)： 個(gè)月次要終點(diǎn)：、中位、安全性、生活質(zhì)量( 標(biāo)準(zhǔn))既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗的RAS野生型mCRC患者(n=133）FOLFIRI/MFOLFOX6+Cet(n=65)FOLFIRI/MFOLFOX6+Bev(n=65)

17、PDPD R貝伐珠單抗西妥昔單抗個(gè)月()(月)(月)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為結(jié)腸腺癌*: , ：主要終點(diǎn)： 個(gè)月既往一線含F(xiàn)U化療(聯(lián)合伊立替康或FOL 患者的三線治療選擇 患者的三線治療選擇研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療用于三線治療含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）西妥昔單抗 + 伊立替康（n=218）西妥昔單抗（n=111）主要研究終點(diǎn): , . 西妥昔單抗 伊立替康()西妥昔單抗()總緩解率( ) 疾病控制率 (月) (月)的患者接受過(guò)次以上治療研究：西妥昔單抗聯(lián)合化療用于三線治療含伊立替康方案治療失敗 ， ; : 2:1既往經(jīng)治療的mCRC (n=760)*瑞戈非尼 + BSC

18、(n=505)安慰劑 + BSC(n=255) RPDPD*患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括、奧沙利鉑、伊立替康、安維汀與西妥昔單抗或帕尼單(僅野生型)1.00.80.60.400.202468101214PFS 估計(jì)值024681012時(shí)間 (月)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估計(jì)值1.00.80.60.400.2時(shí)間 (月)安慰劑 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.79 (95% CI: 0.660.94)p=0.0038OS5.06.41.71.9研究：瑞戈非尼三線治療所有標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的 ， ; : 2:1既往經(jīng)治療的瑞戈非尼 + BSC ( ：腫瘤中的阻斷( ) ：初始不可切除整體治療策略選擇 原發(fā)灶右半結(jié)腸原發(fā)灶左半結(jié)腸其他治療貝伐珠單抗貝伐珠單抗其他治療貝伐珠單抗貝伐珠單抗其他治療貝伐珠單抗西妥昔單抗貝伐珠單抗初始不可切除整體治療策略選擇 原發(fā)灶右半結(jié)腸原發(fā)灶左貝伐珠單抗比西妥昔單抗有更好的耐受性貝伐珠單抗與西妥昔單抗及皮膚相關(guān)毒性比較100806040200基線6