藥物的臨床試驗(yàn)課件

1、第四章 藥物的臨床試驗(yàn)藥 品 注 冊10/9/20221第四章 藥物的臨床試驗(yàn)藥 品 注 冊10/3/20221新藥開發(fā)過程批準(zhǔn)發(fā)明藥品臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)人體臨床試驗(yàn)審批過程上市后監(jiān)測10/9/20222新藥開發(fā)過程批準(zhǔn)發(fā)明藥品臨床前人體臨床試驗(yàn)審批過程第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述一、什么是藥物的臨床試驗(yàn)二、藥物的臨床試驗(yàn)分期三、申請人在臨床試驗(yàn)中的責(zé)任四、修改試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止 臨床試驗(yàn)的情形 五、小結(jié) 10/9/20223第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述一、什么是藥物的臨床試驗(yàn)二、藥物1、基本概念是指在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)和/或試驗(yàn)藥物的

2、吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。一、什么是藥物的臨床試驗(yàn)第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述10/9/202241、基本概念一、什么是藥物的臨床試驗(yàn)第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述藥品注冊管理辦法（局令28號）規(guī)定：藥物的臨床試驗(yàn)（包括生物等效性試驗(yàn)），必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）。藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督檢查。申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。仿制藥申請和補(bǔ)充申請，根據(jù)本辦法附件規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分為I、 II、 III 、 IV期。二、藥物的臨床試驗(yàn)分期10/9/20225第一節(jié) 藥物

3、臨床試驗(yàn)概述藥品注冊管理辦法（局令28號）第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述1、I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。二、藥物的臨床試驗(yàn)分期10/9/20226第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述1、I期臨床試驗(yàn)二、藥物的臨床試驗(yàn)第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述2、II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。二、藥物的臨床試驗(yàn)分期10/9/20227第一節(jié) 藥物

4、臨床試驗(yàn)概述2、II期臨床試驗(yàn)二、藥物的臨床試第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述3、III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物 對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。二、藥物的臨床試驗(yàn)分期10/9/20228第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述3、III期臨床試驗(yàn)二、藥物的臨床第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述4、IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。二、藥物的臨床試驗(yàn)分期10/9/20229第

5、一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述4、IV期臨床試驗(yàn)二、藥物的臨床試第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述1、藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后，申請人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。 2、申請人可以按照其擬定的臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)；疫苗類制品、血液制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應(yīng)當(dāng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)用藥物檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗(yàn)用藥物抽查檢驗(yàn)。 三、申請人在臨床試驗(yàn)中的責(zé)任10/9/202210第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述1、藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后，申請人應(yīng)

6、當(dāng)?shù)谝还?jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述3、申請人在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。4、申請人發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)違反有關(guān)規(guī)定或者未按照臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行的，應(yīng)當(dāng)督促其改正；情節(jié)嚴(yán)重的，可以要求暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)，并將情況報(bào)告國家食品藥品監(jiān)督管理局和有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。 三、申請人在臨床試驗(yàn)中的責(zé)任10/9/202211第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述3、申請人在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)

7、施前，應(yīng)第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述5、申請人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告以及數(shù)據(jù)庫。6、臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。申請人對臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)。 三、申請人在臨床試驗(yàn)中的責(zé)任10/9/202212第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述5、申請人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的；不能有效保證受試者安全的；未按照規(guī)定時(shí)限報(bào)告嚴(yán)重不良事件的；有證據(jù)證明臨床試驗(yàn)用藥物無效的；臨床試驗(yàn)用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的；臨床試驗(yàn)中弄虛作假的；其他違反藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量

8、管理規(guī)范的情形。 四、修改試驗(yàn)方案、暫停或者終止臨床試驗(yàn)的情形 10/9/202213第一節(jié) 藥物臨床試驗(yàn)概述倫理委員會(huì)未履行職責(zé)的；四、修改試臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：期為2030例期為100例期為300例期為2000例具體要求： 第二節(jié) 中藥、天然藥物臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202214臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；具體要求屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（1）臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；（2）臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期為20至30例II期為100例III期為3

9、00例IV期為2000例具體要求： 第三節(jié) 化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202215屬注冊分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。具體要求： 第三節(jié) 申請未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的藥物，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類1的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請已在國外上市銷售但尚未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請與國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型不同，但給藥途徑相同的藥品，如果其資料項(xiàng)目28符合要求，可以按照注冊分類5的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)；不符合要求的，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。具體要求： 第四節(jié) 進(jìn)口化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202216申請未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市銷售的藥物，應(yīng)當(dāng)按照注

10、冊分類1的規(guī)定進(jìn)申請已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，如果其資料項(xiàng)目28符合要求，可以按照注冊分類6的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)；不符合要求的，應(yīng)當(dāng)按照注冊分類3的規(guī)定進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥不需進(jìn)行臨床試驗(yàn)。單獨(dú)申請進(jìn)口尚無中國國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)當(dāng)使用其制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)。具體要求： 第四節(jié) 進(jìn)口化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202217申請已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，如果其資料項(xiàng)目28符合要求，可以申請新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求為：期：20例，期：100例，期：300例。注冊分類112的制品應(yīng)當(dāng)按新藥要求進(jìn)

11、行臨床試驗(yàn)。注冊分類1315的制品一般僅需進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。對創(chuàng)新的緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)的對比研究和臨床試驗(yàn)。一、治療用生物制品臨床試驗(yàn)具體要求： 第五節(jié) 生物制品臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202218申請新藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。一、治療用生物制品臨床試驗(yàn)具體要求臨床試驗(yàn)的受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者（病例）數(shù)的要求。臨床試驗(yàn)的最低受試者（病例）數(shù)（試驗(yàn)組）要求：期：20例，期：300例，期：500例注冊分類19和14的疫苗按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。注冊分類10的疫苗，提供證明其滅活或者脫毒后的安全性和有效性未發(fā)生變化的研究資料，可免做臨床試驗(yàn)。注冊分類11的疫苗，一般應(yīng)

12、按新藥要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但由注射途徑給藥改為非注射途徑的疫苗可免做期臨床試驗(yàn)。三、預(yù)防用生物制品臨床試驗(yàn)具體要求： 第五節(jié) 生物制品臨床試驗(yàn)具體要求10/9/202219臨床試驗(yàn)的受試者（病例）數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低受試者（病例注冊分類12和15的疫苗，一般僅需進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。注冊分類13中改變免疫程序的疫苗，可免做期臨床試驗(yàn)。應(yīng)用于嬰幼兒的預(yù)防類制品，其I期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照先成人、后兒童、最后嬰幼兒的原則進(jìn)行。每期的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在設(shè)定的免疫程序完成后進(jìn)行下一期的臨床試驗(yàn)。對于首次申請?jiān)谥袊鲜械囊呙纾瑧?yīng)進(jìn)行流行病學(xué)的保護(hù)力試驗(yàn)。 三、預(yù)防用生物制品臨床試驗(yàn)具體要求： 第五節(jié) 生物制品臨床試

13、驗(yàn)具體要求10/9/202220注冊分類12和15的疫苗，一般僅需進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。三、預(yù)防第七節(jié) 生物利用度和生物等效性生物等效性（BE）：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。10/9/202221第七節(jié) 生物利用度和生物等效性生物等效性（BE）：是指藥學(xué)第七節(jié) 生物利用度和生物等效性生物利用度（BA）：是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。絕對生物利用度：以靜脈制劑為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)人體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度：以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)人體內(nèi)循環(huán)的相

14、對量10/9/202222第七節(jié) 生物利用度和生物等效性生物利用度（BA）：是指藥物第八節(jié) 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究具體要求10/9/202223第八節(jié) 化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究具體要求10/3/20一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義二、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/9/202224一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義10/3/202224一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義藥物研究的分枝學(xué)科人體對藥物的作用研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律10/9/202225一、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義藥物研究的分枝學(xué)科10/3/20體內(nèi)過程Absorption （吸收）Distrib

15、ution （分布）Metabolism （代謝）Elimination （排泄）定義10/9/202226體內(nèi)過程Absorption （吸收）定義10/3/202不同劑型對藥物吸收的影響不同人種（或人群）對藥物代謝的影響不同人群對藥物排泄的影響二、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義目的10/9/202227不同劑型對藥物吸收的影響二、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義目指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)意義10/9/202228指導(dǎo)臨床合理用藥指導(dǎo)藥物開發(fā)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)意義10/3/2試驗(yàn)?zāi)康难芯績?nèi)容特殊人群特殊考慮三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)為什么做？做什么？怎么做？10/9/202

16、229試驗(yàn)?zāi)康娜?、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)為什么做？10/3/20三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康臑槭裁醋鲈囼?yàn)?zāi)康膽?yīng)明確試驗(yàn)?zāi)康木o靠產(chǎn)品立題依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康闹笇?dǎo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)常見問題：為了試驗(yàn)而試驗(yàn)10/9/202230三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)試驗(yàn)?zāi)康臑槭裁醋鲈囼?yàn)?zāi)康膽?yīng)明確研究內(nèi)容做什么吸收分布代謝排泄健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究患者藥代動(dòng)力學(xué)研究特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/9/202231研究內(nèi)容做什么吸收健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究食物對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究研究內(nèi)容做什么以創(chuàng)新藥為例三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/9/202232單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究研究內(nèi)容做什么以創(chuàng)新藥為例三、臨床單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究：受試者選擇樣本量受試藥物藥物劑量采樣點(diǎn)的確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/9/202233單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究：三、臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)10/多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究采樣點(diǎn)參數(shù)估計(jì)：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、D