艾滋病抗病毒藥物毒副反應(yīng)及其處理成都課件

1、艾滋病抗病毒藥物毒副反應(yīng)及其處理廣州市第八人民醫(yī)院 蔡衛(wèi)平2011-4-15 成都艾滋病抗病毒藥物毒副反應(yīng)及其處理廣州市第八人民醫(yī)院 蔡衛(wèi)風(fēng)險短期和長期的毒副作用效益提高生存率減少臨床癥狀提高生活質(zhì)量降低機(jī)會感染ARTHAART-風(fēng)險/效益 并存風(fēng)險效益提高生存率ARTHAART-風(fēng)險/效益 并存副作用是換藥的主要原因ISIS 2003b Source: HIV in the USA Therapy Monitor %副作用是換藥的主要原因ISIS 2003b Source: 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)幾乎所有抗病毒藥物核苷類藥物、非核苷類藥物物、特別是蛋白酶抑制劑，最為普遍，尤其在治療早

2、期 腹部不適、厭食、腹瀉、惡心嘔吐。還可發(fā)生燒心、腹痛、腹脹、便秘 影響日常的生活外，還造成脫水、營養(yǎng)不良、隨后體重下降，以及血藥濃度降低，出現(xiàn)耐藥毒株的危險 通常在治療4到6周后緩解 胃腸道反應(yīng)幾乎所有抗病毒藥物核苷類藥物、非核苷類藥物物、特胃腸道反應(yīng)的應(yīng)對與餐同服 、對癥藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個月以上，應(yīng)該考慮更換治療方案 燕麥麩片治療蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉有效而廉價 鈣可緩解蛋白酶抑制劑相關(guān)腹瀉惡心、嘔吐給予抗嘔吐劑和充足的水分胃炎或返酸給予抑酸藥或H2-受體拮抗劑少量多餐攝入食物液體避免高脂肪、辣或很甜的食物，以及奶制品清湯、淡茶、未經(jīng)深加工的米可能有益處 胃腸道反應(yīng)的應(yīng)對與餐同服 、對癥

3、藥物應(yīng)用、惡心持續(xù)兩個月以上肝毒性肝毒性肝毒性NNRTIs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng) NRTIs導(dǎo)致肝脂肪變性 ，通常出現(xiàn)在治療6個月以上 PIs在治療過程的任何階段都可發(fā)生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活動肝毒性NNRTIs經(jīng)常在治療的前12周內(nèi)導(dǎo)致超敏反應(yīng) 抗病毒治療過程中肝功能異常原因在治療過程中HBV復(fù)制活躍，出現(xiàn)耐藥，肝臟疾病進(jìn)展HCV活動藥物的肝臟毒性，可以加速肝臟的疾病進(jìn)展其他原因如合并其他肝炎病毒、代謝失調(diào)、乳酸酸中毒等抗病毒治療過程中肝功能異常原因在治療過程中HBV復(fù)制活躍，出抗病毒藥物的肝毒性Soriano AIDS 2008抗病毒藥物的肝毒性Soriano A

4、IDS 2008 抗病毒治療后出現(xiàn)肝功能異常 肝毒性分級1級（輕度）2級（中度）3（重度）4級（潛在生命威脅）ALT或AST（正常值上限的倍數(shù)）12.52.5551010TBIL（正常值上限的倍數(shù)）11.51.52.52.555 抗病毒治療后出現(xiàn)肝功能異常 ALT或ASTTBIL抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則肝毒性1級或2級查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作用）等，繼續(xù)抗病毒治療，保肝治療，臨床觀察肝毒性3級查找肝功能損害原因（如HAV、HBV、HCV、HEV、中醫(yī)、草藥，是否服用阿扎那韋（ATV）以及其他藥物相互作

5、用），可以考慮停用肝毒性大的抗病毒藥物，保肝治療肝毒性4級停用所有抗病毒藥物，并給予積極的保肝治療抗病毒治療后出現(xiàn)肝毒性的處理原則肝毒性1級查找肝功能損害原因最高風(fēng)險期 需要密切監(jiān)測藥物安全性5.8%* (女性)2.2%* (男性)0.42%* (女性)0.08%* (男性)NVP相關(guān)風(fēng)險 前6周臨界期需要繼續(xù)觀測前18 周肝臟毒副作用可能發(fā)生于治療的任何時期任何時期1-6 周7-18周18周以上*治療期間有癥狀的肝損事件發(fā)生率Viramune package insert. January 2005.不同階段NVP導(dǎo)致肝損和皮疹的風(fēng)險最高風(fēng)險期 5.8%* (女性)0.42%* (女性)NV

6、P若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 則不適合使用NVP，除非NVP治療對患者的利大于弊治療開始時的CD4值NVP肝毒性與 CD4水平 和性別的關(guān)系400300200100500肝病癥狀1.2%6.3%男性0250肝病癥狀0.9%11.0%女性400300200100500Viramune package insert. January 2005 014若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患使用NVP的患者因?yàn)槎靖弊饔枚兄乖撝委煼桨傅谋壤鼸uroSIDA研究中入選的使用NVP治療的1571例受試者患者分層:按C

7、D4計數(shù)分層:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治療或者接受過ART治療分層：初治（未接受過ART)經(jīng)治（曾接受過ART)患者分組中止NVP方案的比例P 值高初治47.7% (31/65)Ref低初治20.3% (28/138).008高經(jīng)治27.1% (195/720).027低經(jīng)治27.3% (153/581).045Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB010415使用NVP的患者因?yàn)槎靖弊饔枚兄乖撝委煼桨傅谋壤鼸uro過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

8、，及核苷類似物，阿巴卡韋都可發(fā)生。以非核苷類藥物最明顯，尤其是NVP。蛋白酶抑制劑相對少見。不推薦同時使用阿巴卡韋和NNRTIs 過敏反應(yīng)所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，及核苷類似物，阿巴卡韋都皮疹分級12級輕或中度 34級重度或可能危及生命 皮疹 紅斑瘙癢彌漫性斑丘疹干性脫屑 起皰濕性脫屑潰瘍嚴(yán)重瘙癢黏膜受累疑似S-J綜合征毒性上皮壞死溶解多形性紅斑壞疽脫落性皮炎 皮疹分級12級34級皮疹 紅斑起皰Hypersensitivity reaction- mildHypersensitivity reaction- milHypersensitivity reaction- moderateHype

9、rsensitivity reaction- modHypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）Hypersensitivity reaction- sev皮疹的處理EFV導(dǎo)致的輕度皮疹，通常在3-5天之后自動消失。如果在NVP導(dǎo)入期出現(xiàn)因藥物造成的輕、中度（1或2級）皮疹，應(yīng)延長導(dǎo)入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全劑NVP。如果在NVP導(dǎo)入期后出現(xiàn)輕中度（1或2級）皮疹，繼續(xù)抗病毒治療并同時用抗組胺藥。如果出現(xiàn)中度皮疹，但不進(jìn)展也不累及粘膜，不伴有系統(tǒng)癥狀，可考慮單獨(dú)換用一個NNRTI的藥物（如使用E

10、FV替換NVP）。治療中如果出現(xiàn)中度皮疹伴有發(fā)熱或黏膜受累或使用NNRTI的任何階段出現(xiàn)3或4級皮疹，均應(yīng)停止所有抗病毒治療藥物。待皮疹問題解決后開始將NNRTI替換為含有PI的新的抗病毒治療方案。 皮疹的處理EFV導(dǎo)致的輕度皮疹，通常在3-5天之后自動消失。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、失眠、夢魘；甚至可出現(xiàn)情緒波動、抑郁、人格解體、妄想、思維混亂和自殺傾向 ，患者訴持續(xù)回憶夢境及晨起后不振； 治療開始最初幾天或幾周出現(xiàn)； 勞拉西泮可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，氟哌啶醇可用于恐慌發(fā)作和夢魘，以上兩種藥物都禁用于重癥患者。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、失眠、夢魘；甚至可出

11、現(xiàn)情緒波動、抑郁、因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更換藥物主要發(fā)生于使用 EFV可以是長期也可以是長期的有時要確定是哪一個藥物很困難需要更換嗎?轉(zhuǎn)換為同類的NVP,ETR轉(zhuǎn)換為新一類的藥物-PI/r,Integrase,CCR5因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)更換藥物主要發(fā)生于使用 EFV因?yàn)镃NS毒性用ETR替代EFV主要觀測結(jié)果：12周時患有2-4級CNS AEs病人百分比的變化次要觀測結(jié)果：12周，24周，及12周ETR后兩個群組合并的CNS分值變化；12周，24周，及12周ETR后兩個群組合并的2-4級CNS AEs中位數(shù)Waters L, et al. AIDS 2010. 立即換藥2 NRTIs

12、+ ETR 400 mg QD + EFV/安慰劑(n = 20)推遲換藥2 NRTIs + EFV 600 mg QD + ETR/安慰劑(n = 18)2 NRTIs + ETR 400 mg QD2 NRTIs + ETR 400 mg QD盲試驗(yàn)階段:基線到12周開放標(biāo)記階段:12到24周病人服用大于12周的EFV + 2 NRTIs，具有CNS癥狀, 可能與EFV有關(guān)(N = 38)因?yàn)镃NS毒性用ETR替代EFV主要觀測結(jié)果：12周時患有2發(fā)生2-4級CNS毒性的中位數(shù)P=0.003P=0.085P=0.508P=0.003基線 vs 12周12周 vs 24周012345立即換藥

13、12周換藥基線12周24周n =20 20 19 1818 13主要觀測結(jié)果：在立即換藥群組中，CNS不良事件從基線時的90%降到60%（P = .041），而在推遲換藥群組中，其從基線時的88.9%降到81.3%（P = ns）次要觀測結(jié)果：12周依曲韋林后的CNS毒性（合并分析）發(fā)生2-4級CNS毒性的中位數(shù)P=0.003P=0.085P使用具有更好CNS效果的藥物STARTMRK 累積到8周時的CNS不良反應(yīng)8周時比較的CNS癥狀抑郁重度抑郁惡夢異常夢自殺自殺嘗試或意圖累積差異持續(xù)48周RAL*EFV*P值患有CNS不良反應(yīng)的比例%10.317.70.015*和TDF/FTC聯(lián)用神經(jīng)系統(tǒng)異常精神異常急性精神病精神混亂譫妄意識水平抑制幻覺聽力幻覺 使用具有更好CNS效果的藥物STARTMRK 累積到8因藥物毒副反應(yīng)更換藥物表原使用藥物毒副反應(yīng)更換藥物d4T 乳酸酸中毒TDF（ABC兒童）停藥AZT乳酸酸中毒TDF（ABC兒童）停藥ddI乳酸酸