藥物化學-第九章-化學治療藥-第三節(jié)-磺胺類藥物及抗菌增效劑課件

1、第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamide and Antibacterial Synerists第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial S簡介磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元使死亡率很高的細菌性傳染疾病得到控制 從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機制學說的建立，只有短短十幾年的時間 簡介磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學治療的新紀元簡介作用機制的闡明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑對藥物化學的發(fā)展起 重要的作用簡介作用機制的闡明，開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥降血糖藥格列齊特氫氯噻嗪從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了

2、具有磺胺結(jié)構(gòu)的格列齊特氫氯噻嗪藥物化學-第九章-化學治療藥-第三節(jié)-磺胺類藥物及抗菌增效劑課件磺胺嘧啶SulfadiazineSD磺胺嘧啶Sulfadiazine結(jié)構(gòu)和化學名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamide）結(jié)構(gòu)和化學名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-百浪多息1932年Damagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息Prontosil 可以使鼠，兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染次年報告了病例用百浪多息治療由葡萄球菌引起敗血癥 發(fā)現(xiàn)-百浪多息1932年Damagk發(fā)現(xiàn)了百浪多息Pront藥物化學-第九章-化學治療藥-第三節(jié)

3、-磺胺類藥物及抗菌增效劑課件發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide，而產(chǎn)生抗菌作用 1, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用 2, 無論是Prontosil還是Prontosil soluble在體外均無效，只有在動物體內(nèi)顯效 3, 從服該藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺發(fā)現(xiàn)-基本結(jié)構(gòu)推斷Prontosil在體內(nèi)代謝成Sulfan藥物化學-第九章-化學治療藥-第三節(jié)-磺胺類藥物及抗菌增效劑課件發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成 僅作為合成偶氮染料的中間體 發(fā)現(xiàn)-磺胺早在1908年就被合成 發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類

4、化合物 有20余種在臨床上使用 發(fā)現(xiàn)-磺胺的飛速發(fā)展至1946年共合成了5500余種磺胺類化應(yīng)用腦膜炎尿道感染應(yīng)用腦膜炎磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀 磺胺嘧啶鋅 磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀 磺胺分類-作用時間短效磺胺 磺胺異惡唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 長效磺胺 磺胺地托辛 磺胺分類-作用時間短效磺胺 磺胺異惡磺胺分類-作用部位全身感染用磺胺 磺胺甲基異惡唑 腸道磺胺 酞磺胺噻唑 外用磺胺 磺胺醋酰鈉 磺胺分類-作用部位全身感染用磺胺 磺胺甲基磺胺分類-化學結(jié)構(gòu)N1取代-磺胺N4取代-磺胺 N1， N4 取代-磺胺 磺胺分類-化學結(jié)構(gòu)N1取代-磺胺磺胺甲惡唑Sulfamethoxazol 1962年問世的磺胺藥

5、物，半衰期為11h，抗菌作用較強。多與Trimethoprim合用復方新諾明 磺胺甲惡唑Sulfamethoxazol 二.抗菌增效劑二.抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶Trimethoprim甲氧芐啶代表藥物甲氧芐氨嘧啶Trimethoprim結(jié)構(gòu)和化學名5- （3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺5- 3，4，5- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine結(jié)構(gòu)和化學名5- （3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸還原酶的抑制作用時發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥 對G+和G-具有廣泛的抑制作用

6、發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對二氫葉酸理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末無臭，味苦。在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在冰醋酸中易溶。mp.199203理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末體內(nèi)代謝本品10%20%的藥量在肝中代謝大部分以原藥由尿中排泄可通過胎盤，并分泌于乳汁體內(nèi)代謝本品10%20%的藥量在肝中代謝應(yīng)用常與Sulfamethoxazole或 Sulfadiazine合用(1:1，通用名為百炎凈）)治療呼吸道感染、尿路感染，腸道感染、腦膜炎和敗血癥等應(yīng)用常與Sulfamethoxazole或合成路線合成路線作用機制作用機制磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系磺胺類藥物的

7、構(gòu)效關(guān)系PABA和葉酸Folic Acid為微生物生長中必要物質(zhì) 構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料 PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料PABA和葉酸Folic Acid為微生物生長中必要物質(zhì) 競爭性拮抗Bell-Roblin學說磺胺類藥物能和PABA競爭性拮抗由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布競爭性拮抗Bell-Roblin學說FAH2合成磺胺類及TMP作用機理FAH2合成磺胺類及TMP作用機理選擇性磺胺類藥物對人細胞沒影響因人體可從食物中攝取FAH2微生物靠自身合成FAH2選擇性磺胺類藥物對人細胞沒影響選擇性TMP對人的二氫葉酸還原酶的親和力比細菌的二氫葉酸還原酶的親和力弱1萬至6萬倍 選擇性TMP對人的二氫葉酸還原酶的親和力比細菌的二氫葉酸還原代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的被利用 或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導致致死合成（Lethal Synthesis），從而影響細胞的生長 代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使抗代謝物的設(shè)計多采用生物電子等排原理（Bioisosterism） 代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計中 抗代謝物的