鎮(zhèn)痛藥主題醫(yī)學(xué)知識(shí)課件

1、疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開(kāi)或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)癥狀。 劇烈疼痛不僅給患者帶來(lái)痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。概 述10/9/2022藥理學(xué)疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有軀體痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceral pain)：對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛 (Neuropathic pain)：多由神

2、經(jīng)損傷或興奮性增高引起，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。概 述10/9/2022藥理學(xué)軀體痛（Somatic pain)：快痛、慢痛,對(duì)機(jī)械性、化疼痛的感覺(jué)傳入 10/9/2022藥理學(xué)疼痛的感覺(jué)傳入 10/3/2022藥理學(xué)與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì) 神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKA、NKB)經(jīng)典遞質(zhì)類：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤阿片肽類（opioid peptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨 酸腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等。 10/9/2022藥理學(xué)與疼痛傳導(dǎo)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì) 神經(jīng)肽類: P物質(zhì)（SP）、鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 在不影響意識(shí)和

3、其它感覺(jué)的情況下，能選擇性地 緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。 按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途可分為兩大類。10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 在不影響意識(shí)和其它感覺(jué)的情鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺(jué)不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥, 屬本章敘述范圍。作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等） ，同時(shí)具有解熱、抗炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第十九章內(nèi)容。 10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 主要作用于中樞神經(jīng)系

4、統(tǒng)、緩解藥物依賴性（Drug dependence) 藥物與機(jī)體的相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時(shí)也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫要連續(xù)或定期用該藥的行為和其它反應(yīng)，為的是要去感受它的精神效應(yīng)，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。10/9/2022藥理學(xué)藥物依賴性（Drug dependence) 身體依賴性（Physical dependence) 長(zhǎng)期使用依賴性藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)，若突然斷藥，生理功能就會(huì)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。10/9/2022藥理學(xué)身體依賴性（Physical dependence) 成癮性

5、（Addiction) 藥物依賴性使人產(chǎn)生一種內(nèi)在的強(qiáng)迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。10/9/2022藥理學(xué)成癮性（Addiction) 藥物依賴性使人產(chǎn)生一種阿片受體激動(dòng)藥 10/9/2022藥理學(xué)阿片受體激動(dòng)藥 10/3/2022藥理學(xué)藥理作用 1. CNS系統(tǒng) 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜： 選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用銳痛）。 10/9/2022藥

6、理學(xué)藥理作用 1. CNS系統(tǒng)10/3/2022藥理學(xué)藥理作用 鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。 抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。 10/9/2022藥理學(xué)藥理作用 鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，藥理作用 縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔 縮小，針尖樣為其中毒特征。(5) 其他: 興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激

7、素釋放因子10/9/2022藥理學(xué)藥理作用 縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔 縮藥理作用 2.平滑肌 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M(jìn)性蠕動(dòng),引起便秘，用于止瀉。 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致上腹 部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時(shí)合用阿托品。(3) 大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4) 提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5) 降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用， 延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。10/9/2022藥理學(xué)藥理作用 2.平滑肌10/3/2022藥理學(xué)藥理作用 3.心血管系統(tǒng)擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。 這與嗎啡抑

8、制延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放和 擴(kuò)張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸 抑制，CO2潴留使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損 傷，顱內(nèi)壓高者禁用。4.其他 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。10/9/2022藥理學(xué)藥理作用 3.心血管系統(tǒng)10/3/2022藥理學(xué)阿片受體 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高 與痛覺(jué)的感受和整合有關(guān)。 邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高與情緒、精神活 動(dòng)有關(guān)。 中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。 延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。 腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。 迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。10/9/2022藥理學(xué)阿片受體 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密

9、度較高 1孤兒阿片受體 孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nociceptin Orphanin Receptor）特異性配體為：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）孤兒阿片受體孤啡肽廣泛分布于中樞和外周神經(jīng) 系統(tǒng)，與其他阿片受體的分布相似。參與痛覺(jué)感受和調(diào)控：腦內(nèi)孤兒阿片受體孤啡肽具有明顯的抗阿片作用；脊髓水平對(duì)嗎啡鎮(zhèn)痛沒(méi)有影響。10/9/2022藥理學(xué)孤兒阿片受體 孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nocicept鎮(zhèn)痛機(jī)制 痛覺(jué)向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中，痛覺(jué)刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺(jué)沖動(dòng)向中樞的傳遞引起疼痛。腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受

10、體，通過(guò)G蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛機(jī)制 痛覺(jué)向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中，痛覺(jué)刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢并釋放G鎮(zhèn)痛機(jī)制 嗎啡類外源性阿片類藥物通過(guò)作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛機(jī)制 嗎啡類外源性阿片類藥物通過(guò)作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)鎮(zhèn)痛機(jī)制 10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛機(jī)制 10/3/2022藥理學(xué)體內(nèi)過(guò)程 1

11、.吸收：胃腸給藥，首過(guò)消除大，生物利用度低。皮 下、肌內(nèi)注射吸收好。1/3與血漿蛋白結(jié)合。2.分布：腎、肺、肝脾和肌肉等部位?？赏高^(guò)胎盤(pán)，小量進(jìn)入血腦屏障。3. 代謝：肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。4.排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁 (孕婦、哺乳期婦女禁用） 。10/9/2022藥理學(xué)體內(nèi)過(guò)程 1.吸收：胃腸給藥，首過(guò)消除大，生物利用度低。皮 臨床應(yīng)用 1. 鎮(zhèn)痛：作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、 骨折、晚期腫瘤等。對(duì)心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。10/9/2022藥理學(xué)臨床應(yīng)用 1. 鎮(zhèn)痛：

12、作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。10/3/20臨床應(yīng)用 2. 心源性哮喘輔助治療: 嗎啡擴(kuò)張血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。 鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。 抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3. 止瀉 阿片酊單純性腹瀉10/9/2022藥理學(xué)臨床應(yīng)用 2. 心源性哮喘輔助治療:10/3/2022藥理學(xué)不良反應(yīng) 1. 治療量：惡心、嘔吐、便秘等。2. 用量過(guò)大，急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。 搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。3. 耐受性及成癮性：可耐受正常量25倍不引起中毒。停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗

13、、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。10/9/2022藥理學(xué)不良反應(yīng) 1. 治療量：惡心、嘔吐、便秘等。10/3/202耐受性和成癮性機(jī)制 可能與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)（adaptation）有關(guān)細(xì)胞水平的發(fā)生機(jī)制可能為：阿片受體去敏感（desensitization）受體內(nèi)陷（internalization）受體下調(diào)（downregulation）腺苷酸環(huán)化酶激活10/9/2022藥理學(xué)耐受性和成癮性機(jī)制 可能與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)（adap可待因（Codeine) 作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的110左右。鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的14左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。1

14、0/9/2022藥理學(xué)可待因（Codeine) 作用與嗎啡相似，但強(qiáng)度較弱。10/哌替啶（pethidine) 度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)藥理作用：1. 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的17110）2. 沒(méi)有便秘，也無(wú)止瀉作用。3. 對(duì)妊娠末期子宮不對(duì)抗催產(chǎn)素作用。不延長(zhǎng)產(chǎn)程4. 可引起體位性低血壓，顱內(nèi)壓升高。10/9/2022藥理學(xué)哌替啶（pethidine) 度冷丁(dolantin)、麥哌替啶（pethidine) 臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前不用）心源性哮喘和肺水腫麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉人工

15、冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）10/9/2022藥理學(xué)哌替啶（pethidine) 臨床應(yīng)用：10/3/2022藥美沙酮（methadone） 與嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕?？诜郎惩笤僮⑸鋯岱炔荒芤鹪械男揽旄校嗖怀霈F(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱， 適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。10/9/2022藥理學(xué)美沙酮（methadone） 與嗎啡比較，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度相當(dāng)，芬太尼（fentanyl）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟

16、哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。 阿法羅定（安那度）：短效鎮(zhèn)痛藥，用于小手術(shù)。二氫埃托啡（dihydroetorphine）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，是嗎啡的5001000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無(wú)效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。 10/9/2022藥理學(xué)芬太尼（fentanyl）：強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80100倍）共同特點(diǎn)：大多數(shù)具有部分激動(dòng)藥特點(diǎn)有些藥物對(duì)某些受體亞型是激動(dòng)藥，而對(duì)另外一些亞型是拮抗藥。以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。阿片受體部分激動(dòng)藥 10/9/2022藥理學(xué)共同特點(diǎn)：阿片受體部分激動(dòng)藥 10/3/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛作用：激動(dòng)受體和阻斷受體。強(qiáng)度為嗎啡的

17、13。用于各種慢性疼痛。沒(méi)有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高血漿濃度中NA水平有關(guān))劑量增大能引起煩躁、幻覺(jué)、惡夢(mèng)、血壓升高、心率增快、思維障礙和發(fā)音困難等 。噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新) 10/9/2022藥理學(xué)鎮(zhèn)痛作用：激動(dòng)受體和阻斷受體。強(qiáng)度為嗎啡的13。用于：激動(dòng)；：弱阻斷鎮(zhèn)痛效力、呼吸抑制：?jiǎn)岱鹊?.5-7倍增加血管阻力，增加心臟作功對(duì)急性疼痛效果比慢性疼痛好用于中、重度疼痛：術(shù)后、外傷、癌癥、內(nèi)臟絞痛布托啡諾：（Butorphanol） 10/9/2022藥理學(xué)：激動(dòng)；：弱阻斷布托啡諾：（Butorphanol） 1受體弱激動(dòng)藥，NA、5-HT再攝取抑制藥鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛，鎮(zhèn)咳為可待因的一半，呼吸抑 制較弱，無(wú)明顯心血管、胃腸道作用 適用于中、重度疼痛其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（Tramadol) 10/9/2022藥理學(xué)受體弱激動(dòng)藥，NA、5-HT再攝取抑制藥其他鎮(zhèn)痛藥曲馬為延胡索乙素的左旋體。有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞肌松作用。可能通過(guò)促進(jìn)腦啡肽和內(nèi)啡肽的合成和釋放有關(guān)。