第五節(jié)受體學(xué)說及其臨床意義一受體的定義及特征課件

1、第五節(jié)受體學(xué)說及其臨床意義一、受體的定義及特征第五節(jié)受體學(xué)說及其臨床意義一、受體的定義及特征大多數(shù)藥物必須先與細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)的某些特定分子結(jié)合，才能發(fā)揮效應(yīng)，這些特定分子被稱為受體(receptor)，它是構(gòu)成細(xì)胞的物質(zhì)成份，有的位于細(xì)胞膜，有的位于胞漿和細(xì)胞核，大多數(shù)是某些蛋白質(zhì)性質(zhì)的大分子，具有嚴(yán)格的立體專一性，能識別和結(jié)合特異分子（配體）的位點，此位點即受體分子或受點。通過對受體的分離、提純和鑒定，已經(jīng)使人們確認(rèn)了受體的存在/大多數(shù)藥物必須先與細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)受體的概念起源于20世紀(jì)初。Langley分別于1878年和1903年在研究阿托品和匹羅卡品對貓唾液腺，以及箭毒對骨骼肌的作用中

2、發(fā)現(xiàn)，這些藥物不是通過作用于神經(jīng)、腺體或肌肉，而是通過作用于生物體內(nèi)的某些“接受物質(zhì)”（以后又有人稱之為“作用點”）而起效的，并且認(rèn)為藥物必須先與之結(jié)合才能產(chǎn)生作用。受體的概念起源于20世紀(jì)初。Langley分1910年又發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對去交感神經(jīng)的動物仍有作用，進(jìn)一步證實了“接受物質(zhì)”的存在。受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個名詞來表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán)，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。 1910年又發(fā)現(xiàn)，腎上腺素對去交感神同時還指出，受體具有識別特異性藥物（或配體，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點。與受體相比

3、，生物活性物質(zhì)的分子量往往很小，故通稱為配體。配體包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身調(diào)節(jié)物質(zhì)或藥物等。同時還指出，受體具有識別特異性1926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例，計算了藥物發(fā)生作用時藥量所含的分子數(shù)及其面積，并與心肌總表面積進(jìn)行比較，表明藥物分子只能覆蓋心肌面積的0.016%，從定量計算領(lǐng)域為受體學(xué)說提供了支持。 1926年Clark以乙酰膽堿抑制心臟為例，1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的不同，將傳出神經(jīng)分為兩類，即腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)；受體也分為腎上腺素受體和乙酰膽堿受體。1948年Ahlquist提出了-和-兩種腎上腺素受體亞型的概念； 1935年Dale根據(jù)植物神經(jīng)

4、末梢釋放遞同年，Pawell及Slater合成了第一個-受體阻斷劑二氯異丙腎上腺素(DCI)，進(jìn)一步確認(rèn)了-腎上腺素受體的存在，支持了Ahlquist的假說。同年，Pawell及Slater合成了第一個由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對受體的分離和鑒定成為可能，這樣可以直接認(rèn)識受體，例如通過超速離心等技術(shù)分離細(xì)胞及其亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；以放射性同位素標(biāo)記和放射自顯影技術(shù)對受體進(jìn)行提純、鑒定或定位，再以化學(xué)方法確定其立體分子結(jié)構(gòu)等。由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對受體的分離受體主要分為以下幾種類型，即神經(jīng)遞質(zhì)類受體（如乙酰膽堿、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類）、激素類受體（如胰島素、甲狀腺素、胰高血糖素、催乳素、腎上腺皮質(zhì)激素

5、類等），自身調(diào)節(jié)物質(zhì)受體（如前列腺素、組胺、5-HT等）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的某些受體（如嗎啡、苯二氮卓、GABA受體等）。受體主要分為以下幾種類型，即神受體的性質(zhì)如下： 靈敏性：只要很低的藥物濃度就能產(chǎn)生 顯著的效應(yīng)。 選擇性：不同化學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完 全不同，激動劑的選擇性強于阻斷劑。 專一性：同一類型的激動劑與同一類型 的受體結(jié)合時產(chǎn)生的效應(yīng)類似。例如普 萘洛爾為-受體阻斷劑，它阻斷腎上 腺能-受體而起到降壓、抗心絞痛、 抗心律失常的作用。受體的性質(zhì)如下：二、受體學(xué)說 藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下： 二、受體學(xué)說 藥物分子與受體結(jié)合的一般表達(dá)式如下： 其中D代表藥物，R為受體，DR

6、為藥物受體復(fù)合物，E為效應(yīng)，K為反應(yīng)速率常數(shù)。藥物和受體的結(jié)合反應(yīng)由它們之間的親和力(affinity)所決定。由上式可見，藥物與受體的相互作用首先是藥物與受體結(jié)合，結(jié)合后產(chǎn)生的復(fù)合物仍可解離。 其中D代表藥物，R為受體，DR為藥配體（包括藥物）與受體結(jié)合的化學(xué)力主要通過共價鍵、離子鍵、偶極鍵、氫鍵，以及范德華引力。藥物與受體結(jié)合部位不止一個，因此各部位可能以不同的結(jié)合力（鍵）來結(jié)合。藥物和受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)有以下學(xué)說：配體（包括藥物）與受體結(jié)合的化學(xué)力主要通過共價鍵、離子鍵、偶占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)占領(lǐng)學(xué)說分別由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，該學(xué)

7、說認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強度與占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。 占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory)當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時，所產(chǎn)生的效應(yīng)就是最大效應(yīng)的一半。但實際上，作用于同一受體的藥物其最大效應(yīng)并不都相等。當(dāng)50%受體被占領(lǐng)時，所產(chǎn)生的效1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說，他把決定藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)的大小稱為內(nèi)在活性(intrinsic activity,)。藥物與受體結(jié)合不僅需要有親和力，而且還需要有內(nèi)在活性才能激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。 1954年Ariens修正了占領(lǐng)學(xué)說，他把只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，

8、但不能激動受體故不產(chǎn)生效應(yīng)。親和力以藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)（KD）的倒數(shù)（1/KD）來表示。KD是引起最大效應(yīng)的一半時(即50%受體被占領(lǐng))的藥物劑量。只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，1956年Stephenson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)小部分受體即可產(chǎn)生最大效應(yīng)，未經(jīng)占領(lǐng)的受體稱為儲備受體(spare receptor)。因此，當(dāng)非可逆性結(jié)合或其它原因而喪失一部分受體時，并不會立即影響最大效應(yīng)。 1956年Stephenson認(rèn)為，藥物只占領(lǐng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活性不同的同類藥物產(chǎn)生同等強度效應(yīng)時，所占領(lǐng)受體的數(shù)目并不相等。激動劑占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定閾值后才開始出現(xiàn)效應(yīng)。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)在活

9、性不同的同當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時，激動效應(yīng)隨之增強。閾值以下被占領(lǐng)的受體稱為沉默受體（silent receptor）。根據(jù)上述學(xué)說，可將與受體相互作用的藥物分為激動劑和拮抗劑。當(dāng)達(dá)到閾值后被占領(lǐng)的受體數(shù)目增 激動劑(agonist)：為既有親和力又 有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體 結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù) 親和力和內(nèi)在活性的不同，激動劑 又分為完全激動劑(有較強的親和 力和較強的內(nèi)在活性，=1)和部 分激動劑(partial agonist，有較強 的親和力，但內(nèi)在活性不強，1)。 激動劑(agonist)：為既有親和力又完全激動劑（如嗎啡）可產(chǎn)生較強的效應(yīng)，而部分激動劑（

10、如噴他佐辛）只引起較弱的效應(yīng)，有時還可以對抗激動劑的部分效應(yīng)，即表現(xiàn)部分阻斷活性； 完全激動劑（如嗎啡）可產(chǎn)生較強的有少數(shù)受體還存在另一種類型的配體，這類配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而引起與原來激動劑相反的生理效應(yīng)。這類配體稱做反向激動劑（inverse agonist）。（有圖）有少數(shù)受體還存在另一種類型的配 拮抗劑(antagonist)：為只有較強 的親和力，無內(nèi)在活性(=0)的 藥物。如納洛酮、普萘洛爾等。 若以拮抗作用為主，同時還兼具 內(nèi)在活性并表現(xiàn)一定的激動受體 的效應(yīng)，則為部分拮抗劑如氧烯 洛爾。（有圖） 拮抗劑(antagonist)：為只有較強拮抗

11、劑與受體結(jié)合并不激活受體。根據(jù)拮抗劑與受體結(jié)合是否可逆而將其分為兩類：即競爭性拮抗劑(competitive antagonists)和非競爭性拮抗劑(noncompetitive antagonists)。 拮抗劑與受體結(jié)合并不激活受體。根競爭性拮抗劑能與激動劑競爭相同受體，且結(jié)合是可逆的，增加激動劑的劑量來與拮抗劑競爭結(jié)合部位，最終仍能使量效曲線的最大作用強度達(dá)到原來的高度。 競爭性拮抗劑能與激動劑競爭相同受當(dāng)存在不同濃度的競爭性拮抗劑時，激動劑量效曲線逐漸平行右移，但最大效應(yīng)不變。阿托品是乙酰膽堿的競爭性拮抗劑。若以量效曲線來表示兩者的作用，阿托品可使此曲線平行右移，但不影響藥物的最大效

12、能。當(dāng)存在不同濃度的競爭性拮抗劑時，激pA2通常是指競爭性拮抗劑與受體親和力的大小，pA2值表示競爭性拮抗劑對相應(yīng)激動劑的拮抗強度。加入拮抗劑后，如倍濃度的激動劑所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗劑時的效應(yīng)，則所加入拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對數(shù)即稱為pA2值。pA2通常是指競爭性拮抗劑與受體親和力非競爭性拮抗劑多指拮抗劑與受體結(jié)合是不可逆的情況，它能引起受體構(gòu)型的改變，從而干擾激動劑與受體的正常結(jié)合，而激動劑不能競爭性對抗這種干擾，因此，增大激動劑的劑量也不能使量效曲線的最大作用強度達(dá)到原來的水平。隨著此類拮抗劑劑量的增加，激動劑量效曲線表現(xiàn)為下移。非競爭性拮抗劑多指拮抗劑與受體結(jié)合 速率學(xué)說(rate

13、 theory)1961年由Paton提出，速率學(xué)說認(rèn)為，藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體結(jié)合的速率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比，而與其占有的多少無關(guān)，效應(yīng)的產(chǎn)生是一個新藥分子和受點相碰時產(chǎn)生一定量的刺激，并傳遞到效應(yīng)器的結(jié)果。 速率學(xué)說(rate theory) 二態(tài)模型學(xué)說(two model theory) 此學(xué)說認(rèn)為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)(R*) 和失活狀態(tài)(R)。兩態(tài)處于動態(tài)平衡，可 相互轉(zhuǎn)變。在不加藥物時，受體系統(tǒng)處 于無自發(fā)激活的狀態(tài)。加入藥物時則藥 物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇 性決定于親和力。 二態(tài)模型學(xué)說(two model theory)激動劑與R*

14、態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)；而拮抗劑與R態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。當(dāng)激動劑與拮抗劑同時存在時，兩者競爭受體，效應(yīng)取決R*-激動劑復(fù)合物與R-拮抗劑復(fù)合物的比例。 激動劑與R*態(tài)的受體親和力大，結(jié)合如后者較多時，則激動劑的作用被減弱或阻斷。部分激動劑對R*與R有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應(yīng)，也可阻斷激動劑的部分效應(yīng)。如后者較多時，則激動劑的作用被三、受體的類型 根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)、信號傳導(dǎo)過程、位置及其細(xì)胞反應(yīng)等可將其分為離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、跨膜激酶活性受體和細(xì)胞內(nèi)受體。前三者為膜受體。所有膜受體都是膜蛋白，它們可劃分為三個區(qū)域： 三、受體的類型 根據(jù)受體的

15、結(jié)構(gòu)、信號傳導(dǎo)過程、位膜外側(cè)面肽鏈N-末端區(qū)域，多由親 水性氨基酸組成，而且有時形成S-S 鍵，以聯(lián)系同一受體的不同部分或 其它受體。 膜外側(cè)面肽鏈N-末端區(qū)域，多由親跨膜部位，多由疏水性氨基酸組 成，形成螺旋結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)部 分，受體肽鏈C-末端位于細(xì)胞內(nèi)。跨膜部位，多由疏水性氨基酸組 離子通道受體 離子通道受體又稱為直接配體門控通道 受體，存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上。這 類受體由若干亞單位組成，這些亞單位 圍繞一個膜上的孔道排布，當(dāng)孔道開放 時可通過離子，故稱為離子通道。 離子通道受體藥物與受體結(jié)合后受體被激動，影響并改變了離子的跨膜轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致膜電位或胞內(nèi)離子濃度的變化而引起生理效應(yīng)，其典型例

16、子是肌肉神經(jīng)接頭的N-乙酰膽堿受體，當(dāng)其被激動后可使鈉內(nèi)流增多。 藥物與受體結(jié)合后受體被激動，影響-氨基丁酸(GABA)受體，甘氨酸受體、谷氨酸受體也都屬于這一類型。苯二氮卓類、巴比妥類藥物是通過作用于中樞的GABA受體-Cl-通道而發(fā)揮作用的。（有圖）-氨基丁酸(GABA)受體，甘氨酸受根據(jù)通道對離子的選擇性，可以將離子通道分為兩類，即陽離子通道和陰離子通道。這與各亞單位靠近通道出、入口的氨基酸組成有密切的關(guān)系。陽離子通道如乙酰膽堿-Na+通道，該處氨基酸多帶負(fù)電荷，而陰離子通道如GABA受體-Cl-通道則多帶正電荷。根據(jù)通道對離子的選擇性，可以將 G-蛋白偶聯(lián)受體 G-蛋白偶聯(lián)類受體最多，

17、而且與藥理學(xué) 的關(guān)系最密切。這些受體與其效應(yīng)器都 經(jīng)G-蛋白介導(dǎo)，例如腎上腺素、多巴胺、 5-羥色胺、乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、 前列腺素及一些多肽激素等受體。它們 在結(jié)構(gòu)上有很大相似性。 G-蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白偶聯(lián)受體是由一條肽鏈組成，其N-末端在細(xì)胞外，C-末端在細(xì)胞內(nèi)；而且肽鏈形成7個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)。G-蛋白由3個不同的亞單位、組成（有圖）。G-蛋白偶聯(lián)受體是由一條肽鏈組成， 具有酪氨酸激酶活性的受體 這一類膜受體由三個部分組成，細(xì) 胞外有一段是與配體結(jié)合區(qū)，與之 相聯(lián)的是一段跨膜結(jié)構(gòu)，其氨基酸 在雙層脂質(zhì)中呈螺旋狀態(tài)。 具有酪氨酸激酶活性的受體位于細(xì)胞內(nèi)的是酪

18、氨酸激酶的催化部位，當(dāng)激動劑與細(xì)胞膜外的部位結(jié)合后，其細(xì)胞內(nèi)的激酶被激活，能直接使其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性，繼之對細(xì)胞內(nèi)其它底物作用，促進(jìn)酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞生長、分化等效應(yīng)。 位于細(xì)胞內(nèi)的是酪氨酸激酶的催化部位，這些受體的配體有胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、心房肽、轉(zhuǎn)化生長因子-以及某些淋巴因子等。這些受體的配體有胰島素、胰島素 細(xì)胞內(nèi)受體 類固醇激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)， 與相應(yīng)類固醇激素結(jié)合分出一個磷 酸化蛋白，暴露于DNA結(jié)合區(qū)，進(jìn) 入細(xì)胞核后能識別特異DNA堿基區(qū) 并與之結(jié)合，促進(jìn)

19、其轉(zhuǎn)錄及以后某 種活性蛋白的合成。 細(xì)胞內(nèi)受體甲狀腺素受體及視黃醛衍生物(retinoid)受體也存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同，細(xì)胞內(nèi)受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時。甲狀腺素受體及視黃醛衍生物四、受體的調(diào)節(jié) 細(xì)胞膜上的受體數(shù)目或反應(yīng)性是可以發(fā)生變化的，它受周圍的生物活性物質(zhì)如神經(jīng)遞質(zhì)、激素或藥物的調(diào)節(jié)。一般來說，受體數(shù)目的變化與其周圍生物活性物質(zhì)的濃度或作用之間呈負(fù)相關(guān)。這種調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)在同類受體，也可表現(xiàn)在異類受體。四、受體的調(diào)節(jié) 細(xì)胞膜上的受體數(shù)目或反應(yīng)性是可以發(fā) 向下調(diào)節(jié)(down regulation) 受體不僅能調(diào)節(jié)生理和生化功能，也受 體內(nèi)環(huán)境等因素的調(diào)控。受體周圍的生 物活性

20、物質(zhì)濃度高或長期受激動劑作用 時可使受體數(shù)量減少，稱為向下調(diào)節(jié)， 表現(xiàn)為該受體對激動劑的敏感性降低， 出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。如反復(fù)應(yīng)用-受 體激動劑用于治療哮喘。這種負(fù)反饋機 制在調(diào)節(jié)受體作用和機體自我保護(hù)中具 有重要意義。 向下調(diào)節(jié)(down regulation)脫敏的分類方式有幾種，按引起脫敏的刺激可分為同源性脫敏和異源性脫敏。前者是指受體只對作用于它的激動劑敏感性降低。-腎上腺受體、Ach受體、胰島素受體、生長激素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、黃體生成素受體、血管緊張素受體等可產(chǎn)生同源性脫敏。脫敏的分類方式有幾種，按引起脫同源性脫敏是指除激動劑相應(yīng)的受體外，別的受體對各自相應(yīng)激動劑的效

21、應(yīng)減弱的現(xiàn)象，如腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素調(diào)節(jié)；腎上腺素受體可被氨甲酰膽堿調(diào)節(jié)； 同源性脫敏是指除激動劑相應(yīng)的受體M受體可被血管活性腸肽調(diào)節(jié)；GABA受體可受苯二氮卓調(diào)節(jié)而苯二氮卓類又可受GABA調(diào)節(jié)；胰島素受體和表皮生長因子受體可受腎上腺素能藥物調(diào)節(jié)。 M受體可被血管活性腸肽調(diào)節(jié)；異源性脫敏可由普通反饋機制引起受體變更，或者作用于受體附近效應(yīng)器通路某些部位上。按產(chǎn)生的時相可分為快速脫敏和緩慢脫敏，按機制則可分為脫偶聯(lián)與下調(diào)。脫敏或耐受現(xiàn)象的原因如下：異源性脫敏可由普通反饋機制引起 受體的改變：脫敏快而明顯地發(fā)生在受 體直接與離子偶聯(lián)時。在肌肉神經(jīng)接頭 證明，脫敏由受體緩慢變

22、構(gòu)引起，導(dǎo)致 激動劑分子緊密結(jié)合而不開放離子通道。 -腎上腺受體也有類似的變化，在脫敏 時它不能活化腺苷酸環(huán)化酶，盡管它仍 與激動劑結(jié)合。 受體的改變：脫敏快而明顯地發(fā)生在受G-蛋白偶聯(lián)受體的序列包括一些主要在C端細(xì)胞漿部分的殘基（絲氨酸和蘇氨酸），它們作為磷酸化的部位并由特殊的激酶催化磷酸化的偶聯(lián)。激動劑引起脫敏的重要機制是降低受體與G-蛋白偶聯(lián)的能力（脫偶聯(lián)）。G-蛋白偶聯(lián)受體的序列包括一些主要在C某些激酶和特殊的受體特異性結(jié)合（例如-腎上腺受體激酶作用于同源性特異性受體）而脫敏。其它的蛋白激酶A和蛋白激酶C導(dǎo)致異源性脫敏。磷酸化后受體或由磷酸酯酶再激活，或由胞飲內(nèi)陷（指受體離開細(xì)胞膜而移

23、入細(xì)胞漿內(nèi)）而分解，并由新合成的受體來代替。某些激酶和特殊的受體特異性結(jié)合 受體的喪失：根據(jù)藥物受體研究方 法得知，受體長期暴露于激動劑， 使得受體數(shù)目逐漸下降，這種情況 出現(xiàn)在-腎上腺受體與腺苷酸環(huán) 化酶的脫偶聯(lián)比較中且過程較慢。 受體的喪失：根據(jù)藥物受體研究方細(xì)胞培養(yǎng)中低濃度異丙腎上腺素小時可使-腎上腺受體數(shù)目降到正常的10%左右，需幾天才能恢復(fù)正常。激素受體常有這種適應(yīng)。受體脫敏雖然在臨床上是一種合并癥，但也可以被利用，例如促性腺激素釋放激素可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥或者前列腺癌。 細(xì)胞培養(yǎng)中低濃度異丙腎上腺素小時可持續(xù)應(yīng)用此激素反而自相矛盾地抑制促性腺激素的釋放?？挂钟羲幍淖饔貌课谎芯孔C

24、明，長期應(yīng)用抗抑郁藥使NA和5HT的攝取、突觸后-腎上腺受體數(shù)目以及cAMP下降。持續(xù)應(yīng)用此激素反而自相矛盾地抑 介質(zhì)耗竭：在某些情況，脫敏與 主要中間物質(zhì)的耗竭有關(guān)，如苯 丙胺作用于神經(jīng)末梢使NA和其它 胺類大量釋放，當(dāng)NA耗竭時表現(xiàn) 明顯的急性耐受現(xiàn)象。 介質(zhì)耗竭：在某些情況，脫敏與 增加藥物分解代謝：對巴比妥類、 乙醇耐受部分原因是由于重復(fù)應(yīng) 用相同劑量，造成血濃度逐漸下 降，其耐受性呈中等程度。 增加藥物分解代謝：對巴比妥類、 生理性適應(yīng)：由于體內(nèi)環(huán)境平衡反應(yīng) 使作用取消，藥效可以減弱，例如噻 嗪類利尿藥的降壓作用是有限的，因 為逐漸激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這 種體內(nèi)環(huán)境平衡反應(yīng)相當(dāng)

25、普遍，假如 緩慢發(fā)生，就會逐漸產(chǎn)生耐受性，表 現(xiàn)出惡心、失眠等副作用。若藥物繼 續(xù)應(yīng)用副作用會消失。這就是生理性 適應(yīng)，但機制還不清楚。 生理性適應(yīng)：由于體內(nèi)環(huán)境平衡反應(yīng) 向上調(diào)節(jié)(up regulation) 受體長期受阻斷劑作用時可使其數(shù)目增 加，稱為向上調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為該受體對該 生物活性物質(zhì)的敏感性增高，出現(xiàn)超敏 或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。如 高血壓患者長期應(yīng)用-腎上腺素能阻 斷藥普萘洛爾，突然停藥可引起反跳現(xiàn) 象。超敏也可因合成更多的受體而產(chǎn)生。 向上調(diào)節(jié)(up regulation)五、受體與疾病的關(guān)系受體學(xué)說不僅在闡明藥物的作用機制和發(fā)展新藥方面起到極重要作用，而且在探討生命

26、現(xiàn)象方面也有重要貢獻(xiàn)，如內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦啡呔的發(fā)現(xiàn)。近年來，受體學(xué)說還滲透到對疾病的認(rèn)識中去，以解釋疾病的現(xiàn)象。 五、受體與疾病的關(guān)系受體學(xué)說不僅在闡明藥物的作用機制和發(fā)某些疾病因與受體異常有關(guān)，故有人提出“受體病”的概念，以在分子水平更多了解受體的性質(zhì)、數(shù)目和功能等變化，來探索疾病與受體的關(guān)系。某些疾病因與受體異常有關(guān)，故有 產(chǎn)生受體的抗體 對抗受體蛋白的自身抗體：重癥肌 無力是一種肌肉神經(jīng)接頭的疾病， 由于自身抗體而使N-膽堿受體失活 而呈現(xiàn)激動劑樣作用，例如激動促 甲狀腺受體而使甲狀腺素超量分泌。 產(chǎn)生受體的抗體活化的抗體也見于下列病人中：如嚴(yán)重高血壓（-腎上腺受體）、心肌?。?腎上腺受

27、體）、某些類型的癲癇以及神經(jīng)退行性變疾?。ü劝孵０肥荏w）。異常加壓素受體是性連鎖（X-連鎖）腎源性尿崩癥的特征；家族性高膽固醇血癥是LDL受體的遺傳性疾病。活化的抗體也見于下列病人中：如 G-蛋白偶聯(lián)受體的遺傳性變異和疾 ?。鹤儺惣訅核厥荏w和ACTH受體 可產(chǎn)生對這些激素的耐受性。當(dāng)缺 乏激動劑時，受體變異可導(dǎo)致效應(yīng) 器永久作用，例如促甲狀腺素受體 的變異使甲狀腺激素持續(xù)過度分泌。 G-蛋白偶聯(lián)受體的遺傳性變異和疾另一個例子是黃體生成素受體變異，它可引起家族性早熟性青春期。有一種甲狀旁腺機能低下的罕見形式，它可能是因甲狀旁腺受體中G-蛋白與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的缺陷所致。另一個例子是黃體生成素受體

28、變異， 某些原因可影響受體數(shù)目的增加或 減少 哮喘是由于支氣管平滑肌的-受體 功能低下、數(shù)量減少或受體 比例失調(diào)所致，因此可用-受體激 動劑（如異丙腎上腺素）來治療。 某些原因可影響受體數(shù)目的增加或長期應(yīng)用-受體阻斷藥突然停藥可引起惡性缺血性心臟病，原因是由于長期應(yīng)用-受體阻斷藥使受體數(shù)目高于正常，停藥時，過量的受體突然與去甲腎上腺素接觸而產(chǎn)生反跳性擬交感胺效應(yīng)的上調(diào)，從而使缺血性心臟病產(chǎn)生嚴(yán)重后果。再如需氧量增加會使病人產(chǎn)生心絞痛，心律失常和心肌梗死。長期應(yīng)用-受體阻斷藥突然停藥可引起六、受體與臨床用藥藥物與受體的相互作用對指導(dǎo)臨床用藥有如下重要意義： 六、受體與臨床用藥藥物與受體的相互作用

29、對指導(dǎo)臨床用 選擇藥物 在很多情況下可根據(jù)疾病與受體病因、 所在部位、分布、亞型以及藥物的特性 來選擇藥物，例如哮喘是由于支氣管平 滑肌的-受體功能低下、數(shù)量減少或 受體比例失調(diào)所致，可用-受體激 動劑治療。 選擇藥物考慮到支氣管上分布的是2亞型，因此選擇2型受體的激動劑（如羥甲叔丁腎上腺素、舒喘靈）則可避免異丙腎上腺素所產(chǎn)生的心臟興奮作用。 考慮到支氣管上分布的是2亞型，因同樣在應(yīng)用-受體阻斷劑治療高血壓、心律失常和心絞痛時，如上述患者有支氣管哮喘者，則應(yīng)禁用-阻斷藥如普萘洛爾，因為它同時可阻斷支氣管上的2的受體而誘發(fā)或加重哮喘，甚至可因呼吸困難而致死。同樣在應(yīng)用-受體阻斷劑治療高血壓、第五

30、節(jié)受體學(xué)說及其臨床意義一受體的定義及特征課件 機體對藥物的敏感性、耐受性及成 癮性 因長期、大量用藥可引起受體的上 調(diào)或下調(diào)，因而可使機體對藥物的 敏感性改變產(chǎn)生耐受性。 機體對藥物的敏感性、耐受性及成受體拮抗劑長期應(yīng)用會引起上調(diào)或增效，一旦停用拮抗劑，則低濃度的激動劑也會產(chǎn)生過強反應(yīng)，所以臨床上長期應(yīng)用拮抗劑時應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，根據(jù)受體調(diào)節(jié)變化來調(diào)整用藥劑量、決定是否須遞減劑量、逐步停藥、如何配伍或改用其它藥物。受體拮抗劑長期應(yīng)用會引起上調(diào)或增效，某些藥物的成癮性可能與激動受體有關(guān)，例如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的作用與激動阿片受體有關(guān)，而阿片受體可分為、k、等亞型，其中受體被激動后有鎮(zhèn)痛作用并與成癮性有關(guān)，這

31、樣可選用部分激動劑噴他佐辛，其成癮性很小，并以此理論合成了一些成癮性更小的新鎮(zhèn)痛藥。某些藥物的成癮性可能與激動受體有關(guān)， 內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響 運動員心率較慢，表明其內(nèi)源性配 體乙酰膽堿的作用較強。阿托品對 運動員心率的影響比缺少體育鍛煉、 心率較快人的影響為大。普萘洛爾 在內(nèi)源性兒茶酚胺高的病人減慢心 率的作用顯著，而當(dāng)體內(nèi)兒茶酚胺 濃度不高時作用不明顯。 內(nèi)源性配體對藥效學(xué)的影響對于部分激動劑，這種影響更需注意，例如沙拉新（saralasin）有微弱的血管緊張素受體激動作用，能競爭性拮抗血管緊張素的作用。此藥對高腎素型高血壓病有效，但對腎素水平不高的高血壓病無效，對低腎素型者甚至有升高

32、現(xiàn)象。對于部分激動劑，這種影響更需注意，上述情況說明，在應(yīng)用內(nèi)源性配體的受體拮抗劑時必須考慮內(nèi)源性配體的濃度，在確認(rèn)內(nèi)源性配體濃度過高時可適當(dāng)加大拮抗劑的用量，而在病情好轉(zhuǎn)、內(nèi)源性配體濃度減低后，拮抗劑的用量應(yīng)及時調(diào)整。 上述情況說明，在應(yīng)用內(nèi)源性配體的至于應(yīng)用擬內(nèi)源性配體作用性受體激動劑時，則應(yīng)注意受體反饋調(diào)節(jié)對藥效的影響，例如兒茶酚胺類除作用在突觸后膜受體發(fā)揮作用外，還作用于突觸前膜受體而減少內(nèi)源性配體的釋放。 至于應(yīng)用擬內(nèi)源性配體作用性受體激這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)在連續(xù)用藥時可導(dǎo)致藥效的降低，也可能與某些藥物的依賴性有關(guān)，例如內(nèi)源性腦啡呔類作用于阿片受體，屬一種鎮(zhèn)痛機制，應(yīng)用嗎啡類藥能增強腦啡呔的鎮(zhèn)痛作用，但連續(xù)應(yīng)用時則通過負(fù)反饋使有關(guān)