齊魯醫(yī)學(xué)臨床血液學(xué)和血液學(xué)檢驗-MDS

1、臨床血液學(xué)和血液學(xué)檢驗第十一章 白細(xì)胞檢驗華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)檢驗系陳 萬 新2021/9/301第六節(jié)骨髓增生異常綜合征 （Myelodysplastic Syndrome,MDS)骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組獲得性、造血功能嚴(yán)重紊亂的造血干細(xì)胞克隆性疾病。其特征為髓系中一系或多系血細(xì)胞發(fā)育異常（病態(tài)造血）和無效造血。外周血細(xì)胞一系或多系減少。部分患者在經(jīng)歷一定時期的MDS后轉(zhuǎn)化成為急性白血?。徊糠忠蚋腥?、出血或其他原因死亡，病程中始終不轉(zhuǎn)化為急性白血病。2021/9/302臨床表現(xiàn)多數(shù)起病隱襲，以男性中老年多見，約70病例50歲以上。兒童少見，但近年青少年發(fā)病亦有增加。MDS

2、的初發(fā)癥狀缺乏特異性，部分患者可無明顯自覺癥狀。大多數(shù)患者有頭昏、乏力、上腹不適和骨關(guān)節(jié)痛。多數(shù)以貧血起病，可做為就診的首發(fā)癥狀，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。約2060病例病程中伴出血傾向。程度輕重不一，表現(xiàn)有皮膚瘀點、牙齦出血、鼻衄。重者可有消化道或腦出血。出血與血小板減低有關(guān)，一些患者的血小板功能亦有缺陷。約半數(shù)患者在病程中有發(fā)熱。發(fā)熱與感染相關(guān)，熱型不定，呼吸道感染最多，其余有敗血癥、肛周、會陰部感染。在未轉(zhuǎn)化為急性白血病的病例中，感染和或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或輕度腫大，13病例有淋巴結(jié)腫大，為無痛性。個別患者有胸骨壓痛。 2021/9/303實驗室檢查一、血象絕大多數(shù)患者有貧血，可同時

3、有血小板及中性粒細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少約占50%。（1）紅細(xì)胞：表現(xiàn)為不同程度的貧血?？蔀檎?xì)胞正色素性，也可為大細(xì)胞或小細(xì)胞及雙形性貧血。成熟紅細(xì)胞可大小不等、形態(tài)不一，如巨紅細(xì)胞、大紅細(xì)胞、小紅細(xì)胞、球形、靶形、嗜多色性、嗜堿性點彩及有核紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞正常、減低或增高。2021/9/304（2）白細(xì)胞：有不同程度的質(zhì)和量的變化。白細(xì)胞數(shù)減少、正?；蛟龆?，可有少量幼稚粒細(xì)胞；成熟中性粒細(xì)胞核不分葉、核分葉過多、胞漿內(nèi)顆粒過多、顆粒減少或無顆粒、假PelgerHet 異常。 （3）血小板：大多減少，少數(shù)病例血小板增多。主要見于5q-綜合征等?？梢姶笱“?、畸形血小板、少顆粒血小板，小巨核細(xì)

4、胞。2021/9/305二、骨髓象大多數(shù)患者骨髓增生活躍至極度活躍，少數(shù)增生減低。細(xì)胞形態(tài)異常反映了MDS的病態(tài)造血。（1）紅系：大多增生明顯，比值增高，少數(shù)病例比值減低。各階段幼稚細(xì)胞常伴類巨幼樣變，核漿成熟失衡，紅細(xì)胞體積大或呈卵園形，有嗜堿點彩、核碎裂和Howell-Jolly小體。RARS能檢出環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。（2）粒系：增生活躍或減低。原始及早幼粒細(xì)胞可見不同程度的增高。粒細(xì)胞漿內(nèi)顆粒粗大或減少，核分葉過多或過少，出現(xiàn)Pelger-Hut 畸形。部分胞漿內(nèi)出現(xiàn)Auer小體。（3）巨核細(xì)胞系：在數(shù)和質(zhì)方面均可有異常，多數(shù)巨核細(xì)胞增多。檢出小巨核細(xì)胞是MDS的支持診斷指標(biāo)之一。血小板體積

5、大，顆粒少。2021/9/306骨髓活檢在MDS已廣泛應(yīng)用，不僅提供診斷依據(jù)，還有助于預(yù)測預(yù)后。骨髓病理切片中各系病態(tài)造血更加明顯，特別是粒系。若發(fā)現(xiàn)35個以上原粒及早幼粒細(xì)胞聚集成簇，位于小梁間區(qū)或小梁旁區(qū)，即所謂“幼稚前體細(xì)胞異常定位”（abnormal localization of immature precursor,ALIP)，是MDS骨髓組織的病理學(xué)特征。凡ALIP陽性者，其向急性白血病轉(zhuǎn)化可能性大，早期死亡率高。反之，則預(yù)后較好。 2021/9/307三、細(xì)胞遺傳學(xué)研究MDS是一種多能造血干細(xì)胞水平上突變的獲得性克隆性疾病。過去，采用標(biāo)準(zhǔn)的染色體技術(shù)，3149原發(fā)性MDS患者中

6、發(fā)現(xiàn)有某種染色體缺陷。近年，隨著染色體技術(shù)的改進(jìn)，異?？寺〉臋z出率顯著提高。特異性染色體改變有7/del 7q,+8,-5/del 5q，和累及第5、7和20號染色體的復(fù)合染色體異常。非特異性染色體改變，如環(huán)形染色體、雙著絲點染色體及染色體斷裂等。染色體的檢查對預(yù)測預(yù)后具有一定價值，骨髓中有細(xì)胞遺傳學(xué)異?？寺〉幕颊?，其轉(zhuǎn)化為急性白血病的可能性大得多，特別是7del 7q和復(fù)合缺陷者，約72轉(zhuǎn)化為急性白血病，中數(shù)生存期短，預(yù)后差。2021/9/308WHO（2008）MDS分型WHO（2001）MDS分型難治性血細(xì)胞減少伴一系發(fā)育異常(RCUD) 難治性貧血(RA) 難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)

7、 難治性血小板減少(RT) 難治性貧血(RA)難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS）難治性貧血伴有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞（RARS）難治性貧血伴有多系發(fā)育異常(RCMD)難治性貧血伴有多系發(fā)育異常(RCMD、RCMD-RS)難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB-1）難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB-1）難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB-2）難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多（RAEB-2）MDS伴有孤立5q丟失 Del（5q）MDS伴有孤立5q丟失 Del（5q）兒童MDS （cMDS） 兒童的難治性血細(xì)胞減少（RCC）MDS不能分型 （MDS-U）MDS不能分型 （MDS-U）2021/9/309

8、Myelodysplastic syndrome (MDS) （WHO 2008）Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Refractory anemia Refractory neutropenia Refractory thrombocytopeniaRefractory anemia with ring sideroblastsRefractory cytopenia with multilineage dysplasiaRefractory anemia with excess blastsMyelodysplastic synd

9、rome with isolated del(5q)Myelodysplastic syndrome, unclassifiableChildhood myelodysplastic syndromeProvisional entity: refractory cytopenia of childhoodMyelodysplastic syndromes (MDS) （WHO 2001）Refractory anemia (RA) with ringed sideroblasts (RARS) without ringed sideroblastsRefractory cytopenia wi

10、th multilineage dysplasia (RCMD)Refractory anemia with excess blasts (RAEB)5q syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiable2021/9/3010MDS(2008)標(biāo)準(zhǔn)的修訂主要是對原始粒細(xì)胞5那部分患者的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：兒童MDS提出了一個暫定類型“兒童難治性血細(xì)胞減少(refractory cytopenia of childhood，RCC)”：持續(xù)性血細(xì)胞減少，骨髓有發(fā)育異常形態(tài)學(xué)異常，外周血原始細(xì)胞2，骨髓原始細(xì)胞5，大部分RCC患兒骨髓活檢為骨髓增

11、生減低，應(yīng)與獲得性再生障礙性貧血及遺傳性骨髓衰竭綜合征相鑒別；2021/9/3011提出了一個新的類型“難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常(RCUD)”，包括MDS(2001)標(biāo)準(zhǔn)中的“難治性貧血(RA)”以及新提出的“難治性中性粒細(xì)胞減少(RN)”和“難治性血小板減少(RT)；將環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞15RCMD-RS患者歸入RCMD，取消了RCMD-RS；2021/9/3012重新定義了MDS-U：外周血原始細(xì)胞為l的RCUD和RCMD患者或骨髓單系發(fā)育異常形態(tài)學(xué)異常而外周血有三系血細(xì)胞減少或外周血持續(xù)性血細(xì)胞減少且原始細(xì)胞1，骨髓1系或1系以上髓系中發(fā)育異常的細(xì)胞10但有可作為MDS診斷的推定證據(jù)

12、的細(xì)胞遺傳學(xué)異常且原始細(xì)胞5；提出骨髓紅細(xì)胞比例50的患者其分型診斷時原始細(xì)胞比例按有核細(xì)胞中所占比例。2021/9/3013對細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)異常做了進(jìn)一步規(guī)定。MDS發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特征：異常紅細(xì)胞生成：核出牙、核間橋、核碎裂、多核、核過分葉、核的幼巨紅細(xì)胞樣改變、環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞、空泡和PAS陽性；異常粒細(xì)胞生成：胞體小或常為胞體大(small OEusually large size)、核低分葉(假Pelger-Hu6t異常)、不規(guī)則過分葉、顆粒減少、無顆粒、假的Chediak-Higashi顆粒、AHer小體；異常巨核細(xì)胞生成：小巨核細(xì)胞、核低分葉、多核。2021/9/3014

13、MDS的重現(xiàn)染色體異常包括：非平衡異常：+8、一7或del(7q)、一5或del(5q)、del(20q)、一Y、i(17q)或t(17p)、一13或del(13q)、del(11q)、del(12p)或t(12p)、del(9q)、idic(X)(q13)，其中+8、el(20q)和一Y，在不符合形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的情況下不能作為MDS的確診依據(jù)；平衡異常：t(11；16)(q23；p133)、t(3；21)(q262；q221)、t(1；3)(p363；q211)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21q262)、t(6；9)(p23；q34)。2021/9/30152021/9/

14、30162021/9/3017難治性貧血(RA)2021/9/3018MDSRARS2021/9/3019MDSRARS 多核幼紅細(xì)胞2021/9/3020MDS-RARS 環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞：鐵顆粒在5顆以上,環(huán)核1/3或更多2021/9/3021RARS 環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞 占有核紅細(xì)胞中152021/9/3022MDSRCMD2021/9/3023MDSRCMD 多小圓核巨核細(xì)胞2021/9/3024MDSRAEB2021/9/3025MDS病態(tài)造血 單小圓核巨核細(xì)胞2021/9/3026MDS病態(tài)造血 單小圓核巨核細(xì)胞 產(chǎn)血小板2021/9/30275q-綜合征5q-綜合征單指5號染色體q21

15、q32缺失的非治療相關(guān)性MDS,且骨髓中原始細(xì)胞低于5%。研究表明該綜合征累及的基因與其他-5不同臨床表現(xiàn)特征：難治性大細(xì)胞性貧血,血小板正常或升高,巨核細(xì)胞增加。相對較輕的臨床表現(xiàn)可能是由于細(xì)胞凋亡程度較低原始細(xì)胞0.05BM示巨核細(xì)胞正常至增多伴細(xì)胞核分葉減少,原始細(xì)胞0.05,無Auer小體生存期較長2021/9/3028細(xì)胞室開展的骨髓涂片病態(tài)造血細(xì)胞形態(tài)學(xué)定量計數(shù) 1）粒、單細(xì)胞系統(tǒng)：計數(shù)100個粒細(xì)胞（或單核細(xì)胞）中,以下各類病態(tài)細(xì)胞所占百分?jǐn)?shù)（）：原粒細(xì)胞或原幼單細(xì)胞、原始細(xì)胞簇（三個或三個以上原始細(xì)胞）、核漿發(fā)育不平衡、雙核、環(huán)形核、巨形變（巨大晚幼粒和桿狀核細(xì)胞）、核不分葉、核分葉過多、胞漿內(nèi)顆粒過多、顆粒減少或無顆粒、假PelgerHet 異常。 2021/9/30292021/9/30302021/9/30312021/9/30322021/9/30332021/9/30342021/9/30352021/9/30362021/9/30372021/9/3038（2）幼紅細(xì)胞系統(tǒng)：計數(shù)100個有核紅細(xì)胞, 各類病態(tài)細(xì)胞所占百分?jǐn)?shù)（）：巨幼樣變、 核出芽、母子核、核分葉、花瓣狀核、雙核、多核細(xì)胞、微核、核碎裂細(xì)胞、嗜堿點彩、HowellJolly小體、巨大幼紅細(xì)胞、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞、PAS陽性幼紅細(xì)胞。 2021/9/30392021/9/