丙肝的診斷與治療課件

1、丙肝的診斷與治療病毒性肝炎是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的常見(jiàn)傳染病，以乙肝和丙型肝炎的發(fā)病率最高，自然轉(zhuǎn)陰率低，治療效果差，病程遷延，且與肝硬化、肝癌等的發(fā)生及發(fā)展顯著相關(guān)，因此一直是人類(lèi)希望重點(diǎn)攻克的疾病之一。在廣泛采用乙型肝炎病毒（HBV）血清篩查后，輸血后乙型肝炎的發(fā)病率逐年降低，國(guó)外報(bào)道僅占輸血后肝炎的5%10%；而輸血后丙型肝炎則占大部分，且呈逐年上升趨勢(shì)。 目前全世界HCV感染者已超1億人，其中我國(guó)約40%。隨著CHOO等成功克隆了HCV的特異性基因片斷后，有關(guān)丙型肝炎的基礎(chǔ)與臨床研究全面鋪開(kāi)，在丙型肝炎診斷，基因克隆，致病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床治療等方面獲得了大量高水平成果，近10年成為人們

2、研究的熱點(diǎn)。 （一）丙型肝炎研究的重要?dú)v程：重要記載時(shí)間 可傳播的黃疸18世紀(jì)以前 腸道外傳播的黃疸1885年 提出甲型和乙型肝炎的 存在1940年 甲型和乙型肝炎流行特 征的區(qū)別19501970年 發(fā)現(xiàn)乙型肝炎表面抗原1965 年 發(fā)現(xiàn)乙型肝炎完整病毒1970年 甲肝病毒的分離成功1973年 丁型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)1977年 丙型和戊型肝炎病毒基 因的發(fā)現(xiàn)1989年1 .1病毒性肝炎的認(rèn)識(shí)和研究歷程1975年在英國(guó)Lancet雜志上首次使用因輸血而出現(xiàn)的一種非甲非乙型肝炎（NANB）1989年9月東京國(guó)際NANB肝炎及血液傳播性疾病會(huì)議上明確將NANB肝炎命名為丙型肝炎HCV （二）丙型肝炎病毒

3、生物學(xué)特性感染者病毒血癥水平較低，多為102103CID/ml。（CID chimpanzee.infectious dose指猩猩感染劑量）少數(shù)可達(dá)成104CID/ml；病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，可在肝細(xì)胞漿內(nèi)形成管狀結(jié)構(gòu)；濾過(guò)試驗(yàn)證明病毒顆粒直30-60nm之間； HCV具有以下基本特征：病毒對(duì)有機(jī)溶劑如氯仿敏感；病毒的最低沉降系數(shù)140s,在蔗糖中密度1.09-1.11 g/ml.病毒的基本結(jié)構(gòu)為完整病毒直55nm 左右.包膜糖蛋白7nm表面有7nm長(zhǎng)的突起：內(nèi)30-35nm核心顆粒含病毒的核酸。病毒的抵抗力：HCV對(duì)理化因素的抵抗力不強(qiáng)，在PH8.0保持穩(wěn)定但對(duì)酸的抵抗力不強(qiáng)。 使用1：10

4、00的甲醛37小時(shí)甚至使1：2000的甲醛3796小時(shí)即可滅活病毒。加熱1005分鐘或6010小時(shí)也可使病毒失去感染性。在血液制品過(guò)程中，如果加熱6030小時(shí)可以保證血液制品在HCV徹底被滅活，聯(lián)合使用-丙烯內(nèi)酯和紫外線同樣可有效地滅活病毒。靜脈注射針刺感染 被污染的針頭意外刺破皮膚而獲得感染。經(jīng)動(dòng)物模型逆行膽總管直接肝臟注射 組織移植顯微注射感染途徑（一）酶血癥接種后血清ALT升高的時(shí)間：平均7-10 w出現(xiàn)肝炎的臨床跡象血清ALT持續(xù)時(shí)間 自限性感染時(shí)血清ALT升高一段時(shí)間后通常持續(xù)3w后迅速恢復(fù)正常，并且不再升高。轉(zhuǎn)為慢性者血清ALT呈持續(xù)性或間歇性升高與病毒血癥共存。 臨床經(jīng)過(guò)血清AL

5、T升高的意義及其局限性，血清ALT水平升高是肝細(xì)胞損害的主要標(biāo)志之一。經(jīng)動(dòng)態(tài)觀察常?？梢宰鳛楦腥巨D(zhuǎn)歸的指標(biāo)。如果感染后血清ALT水平迅速降至正常，預(yù)示著感染自限性恢復(fù)，否則可能轉(zhuǎn)為慢性（二）病毒血癥：病毒血癥出現(xiàn)時(shí)間： 接種HCV后1-5周內(nèi)即形成病毒血癥。多數(shù)。為1w少數(shù)3天以內(nèi)。病毒血癥表現(xiàn)的形式： a）暫時(shí)性病毒血癥感染后2w開(kāi)始，持續(xù)9-38w 自然轉(zhuǎn)陰，主要見(jiàn)于急性自限性感染 b）持續(xù)性病毒血癥：是慢性丙型肝炎的主要 特征。 c) 間斷性毒血癥：反應(yīng)慢性感染的指標(biāo)。病毒血癥與組織中HCV復(fù)制的關(guān)系：HCVRNA是單股正鏈RNA病毒而負(fù)鏈RNA是病毒復(fù)制中間體。（血清與組織中同時(shí)出現(xiàn)丙

6、肝者）（三）抗體反應(yīng)：通常晚于病毒血癥和血清ALT異常升高一般于接種后9-20w出現(xiàn)少數(shù)可延遲到半年以上。HCV蛋白不同區(qū)段抗體產(chǎn)生時(shí)間有差別，通常核心蛋白抗體最早出現(xiàn)與ALT升高峰值一致，NS3區(qū)段抗體緊隨抗心抗體出現(xiàn)， 也有報(bào)道可早于核心抗體NS4區(qū)段抗體出現(xiàn)最晚，在急性期感染時(shí)常于HCVRNA在血中消失后轉(zhuǎn)陽(yáng)性，故不能用于早期診斷。 (三）丙型肝炎病毒的分子生物學(xué)（一）自從1989年獲得丙型肝炎病毒（HCV）cDNA序列后有關(guān)HCV的分子生物學(xué)研究進(jìn)展很快。HCV基因組是一單股正鏈RNA全長(zhǎng)約有9400核苷酸組成。含有一個(gè)大的開(kāi)放讀碼框架（ORF），可分為結(jié)構(gòu)基因與非結(jié)構(gòu)基因。 結(jié)構(gòu)基因

7、分為核心區(qū)（Core negion）和包膜基因（envelopegene）非結(jié)構(gòu)基因包括NS2、NS3、NS4、和NS5基因。編碼4種蛋白不構(gòu)成病毒顆粒的結(jié)構(gòu)成份，主要與病毒的復(fù)制有關(guān)。（二）丙型肝炎病毒的基因變異和分型： 1）HCV基因變異可以見(jiàn)于兩種情況： 一種是類(lèi)似株：指在HCV感染的個(gè)體內(nèi)由于抗體與病毒的相互作用及病毒本身的復(fù)制特點(diǎn)，發(fā)生某些病毒基因原則的改變，但這些變異的基因組之間有優(yōu)勢(shì)序列是密切相關(guān)的相互間未形成明顯的差別。 一種為基因株：病毒株間基因序列已形成明顯的差別并互相比較形成不同的病毒株。2）基因型的分類(lèi)：chan 或simmonds 命名系統(tǒng)：1型、2型、3型、亞型、1

8、a 、1b、2a、2b Okamofo 命名系統(tǒng)：（日本學(xué)者）型、型、型、型、型等。 Cha命名系統(tǒng)：G型、G型、G型、G型、G型、G感染基因型（genotype）第一個(gè)英文字母。Kanazawa 命名系統(tǒng)：K1型、k2 a型、和K2b型。3）基因型地理分布： 基因型主要分布于美洲和歐洲；基因2型主要見(jiàn)于亞洲等國(guó)家和地區(qū)?；?型在少數(shù)幾個(gè)國(guó)家常見(jiàn)?；?型是非洲中北部的國(guó)家流行株之一，而這些國(guó)家基因1、2、3型很少見(jiàn)?；?型則主要見(jiàn)于南部非洲，在韓國(guó)和越南基因6型感染較其他地區(qū)非常顯著的增高。 基因7、8、9三個(gè)型則僅見(jiàn)于越南，幾乎占總的分離株的20%，同一基因型不同的亞型其分布也有地區(qū)性

9、：如1a和1b是北美、南美和歐洲等國(guó)家主要的流行株，而大多數(shù)亞洲國(guó)家則以1b為主，而且1c在印度尼西亞占感染株的20%。同樣基因3型3b型見(jiàn)于日本尼泊爾、泰國(guó)和印度尼西亞、3c-3f僅見(jiàn)于尼泊爾我國(guó)存在多種HCV血清型：包括1a、1b、2a、2b、3a等，其中以1b和2a型為主占70%-80%北京的慢性丙型肝炎患者86.2%為HCV型，HCV型僅占有13.8%。但新疆病人型HCV病株感染占50%。 （四）丙型肝炎的流行病學(xué)（一）經(jīng)血和血液制品傳播：此為丙肝的主要傳播途徑，丙肝也可經(jīng)單采漿還輸血細(xì)胞傳播，并可引起爆發(fā)流行，1963年美國(guó)首先報(bào)道了發(fā)生在監(jiān)獄犯人中由于單采漿還輸血細(xì)胞而發(fā)生肝炎流行

10、，1985年我國(guó)河北國(guó)安縣也類(lèi)似發(fā)生。 1傳播途徑 幾乎所有的血液制品均可以傳播HCV，尤其是凝血因子濃縮危險(xiǎn)性最大。1987年我國(guó)發(fā)生了一起輸入美國(guó)進(jìn)口凝血因子引起丙肝爆發(fā)流行事例，微量血液注射也可被視為經(jīng)血傳播的一種特殊方式。 靜脈藥癮者IVDU美國(guó)一份報(bào)道IVDU中丙肝人數(shù)占美國(guó)丙肝人數(shù)40%。正常醫(yī)務(wù)人員也可以由于意外暴露而受HCV患者污染而感染，92例意外針刺而引起醫(yī)務(wù)人員有3例意外暴露后30天出現(xiàn)急性肝炎癥狀。HCV血液傳播還可發(fā)生于血液透析患者之間和器官移植患者之間。（二）經(jīng)生活密切接觸傳播：日本基因型分型提示，家庭內(nèi)生活密切接觸可以傳播丙型肝炎，Takahashi等調(diào)查38個(gè)家

11、庭37例成員中每個(gè)家庭至少有2例成員抗HCV100陽(yáng)性。 （三）母嬰傳播：研究提示：HCV母嬰傳播率不足球10%低于HBV母嬰傳播發(fā)生率?？煞譃楫a(chǎn)前（室內(nèi)）感染分娩時(shí)感染傳播和產(chǎn)后傳播、哺乳傳播。HCV經(jīng)母嬰傳播是HCV感染的一種傳播方式，但概率相對(duì)較小。 合并HIV感染：IVDU高HCV血癥，孕婦分娩時(shí)有活動(dòng)性肝炎等均為母嬰傳播的危險(xiǎn)因素；檢查手段也是影響判斷母嬰發(fā)生率的一個(gè)主要因素。已有文獻(xiàn)報(bào)道：乳汁中可檢出HCVRNA，哺乳傳播HCV是可能的。性病患者同性戀及異性戀人群妓女賣(mài)淫時(shí)間在6個(gè)月以上者HCV感染的 危險(xiǎn)性增高，年齡越大抗HCV陰性率越高丙型肝炎患者配偶，多在5%-10%之間（四

12、）經(jīng)性傳播：（1）經(jīng)性傳播的特殊人群：性別 女性丙肝患者易將HCV傳播給其丈夫與感染者接觸時(shí)間肝病嚴(yán)重程度 HIV感染性行為具有多個(gè)性伙伴及性亂交的HCV患者發(fā)生HCV性傳播的機(jī)率明顯增大。但也有不支持性傳播的依據(jù)。HCV經(jīng)性傳播是存在的但其機(jī)率較低。 （2）影響HCV性傳播的危險(xiǎn)因素：（五）經(jīng)移植物傳播，骨、韌帶、肌腱組織、骨髓。把HCV陽(yáng)性的器官移植經(jīng)HCVRNA陽(yáng)性受者更為安全，也有反對(duì)意見(jiàn)。（六）經(jīng)唾液傳播：HCV也可能經(jīng)唾液傳播。（七）其他可能的傳播特征：汗液 淚液 尿液、糞便傳播是罕見(jiàn)的。目前認(rèn)為HCV傳播的主要因素有： IVDU（40.0%）輸血（4.0%）血液透析1.0%,職業(yè)

13、性暴露2.1% 。性或家庭傳播10%和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平低下（30.0%）其余15%的病例傳播途徑不詳。 （五）丙型肝炎的發(fā)病機(jī)制至目前為止仍不完全明確，研究認(rèn)為有以下兩種機(jī)制參與了發(fā)病過(guò)程：病毒的直接致病作用通過(guò)激活宿主的免疫機(jī)制而破壞感染的 肝細(xì)胞。免疫因素尤其是細(xì)胞免疫異常 可能是丙型肝炎的主要機(jī)制。（六）丙型肝炎的臨床表現(xiàn)（一）急性丙型肝炎 潛伏期： 輸血后急性丙型肝炎潛伏期2-16w平均7.4w 臨床表現(xiàn)： 輕度全身乏力,食欲不振為主,惡心、腹脹及肝區(qū)疼痛可作為首發(fā)癥狀.可同時(shí)伴有低熱,肝腫大及脾腫大等。黃疸較少見(jiàn)。無(wú)典型黃疸前期，黃疸期 恢復(fù)期臨床經(jīng)過(guò)。ALT呈輕至中度升高多在正常值3-

14、5倍左右。早期檢測(cè)HCVRNA陽(yáng)性。參考標(biāo)準(zhǔn)：a：近半年有輸血史或使用血液制品史或密切丙型肝炎患者接觸史；b：具有無(wú)其他原因可解釋的乏力、納差、腹脹、惡心等癥狀?？捎懈螀^(qū)隱痛，輕度肝腫大 c：ALT升高高于正常值3-5倍。 D血清抗HCV陽(yáng)性尤其是抗HCVIgM陽(yáng)性HCV-RNA陽(yáng)性。 轉(zhuǎn)歸： HCV是感染后可以自然痊愈的如有報(bào)道對(duì)18例輸血后急性丙型 肝炎患者進(jìn)行臨床和病理觀察發(fā)現(xiàn)3例（16.7%）血清ALT持續(xù)正常?？笴100、抗P22和HCV-RNA持續(xù)陰轉(zhuǎn)、肝臟的病理組織學(xué)恢復(fù)正常。 一般地說(shuō)：嚴(yán)格的痊愈標(biāo)準(zhǔn)包括病人癥狀消失，肝功能持續(xù)正常，保護(hù)性抗體出現(xiàn)。HCVRNA在血液和肝組織中

15、消失。肝臟的病理組織學(xué)恢復(fù)正常。目前研究認(rèn)為HCV自限性感染發(fā)生率為百分之十幾，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于HBV感染。男性、長(zhǎng)潛伏期的患者感染易慢性化，而急性肝炎時(shí)ALT峰值組高低、黃疸出現(xiàn)與否以及HCV感染來(lái)源對(duì)慢性化影響不大。判斷慢性化標(biāo)準(zhǔn)是影響估計(jì)急性丙型肝炎慢性化率一個(gè)主要因素。急性肝炎6個(gè)月后ALT是否異常判斷約60-70%左右，若加上血液和肝組織中HCVRNA轉(zhuǎn)陰，肝臟病理組織學(xué)恢復(fù)正常，急性肝炎慢性化率可能在80%以上。（二）慢性丙型肝炎： 丙型肝炎病毒在慢性丙型肝炎病史進(jìn)展中的作用： HCV直接致病作用是急性感染致肝損傷的重要原因；但在慢性病變進(jìn)展中也持續(xù)起主要作用，同時(shí)也是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌（HCC

16、）的重要原因。 Haginaro等研究156例NANB慢性肝炎患者，發(fā)現(xiàn)HCV-RNA在晚期肝病包括肝硬化（LC）（85.7%）和HCC(82.1%)中的陽(yáng)性率同在早期慢性肝炎包括CPH(90%)CAH(89.9%)的陽(yáng)性率相同，說(shuō)明HCV在肝臟病變進(jìn)展中持續(xù)復(fù)制，提示HCV復(fù)制在肝損傷和疾病進(jìn)展中持續(xù)發(fā)揮作用，隨著肝組織病理改變進(jìn)行加重，血清HCV含量有逐漸增高趨勢(shì)。臨床表現(xiàn)： 多由急性丙型肝炎演變而來(lái)，可分為慢性輕中型，ALT增高為唯一異?，F(xiàn)象。乏力、納差、關(guān)節(jié)疼痛、厭食、惡心和發(fā)熱、黃疸、腹脹或食管靜脈曲張。HCV感染后ALT變化：a)單向型：ALT峰值正常 常見(jiàn)急性感染b)多向型：AL

17、T水平是波動(dòng)狀態(tài)，慢性感染c)平臺(tái)型：在急性期ALT水平明顯升高，并持續(xù)性地高于正常 慢性HCV感染分三種類(lèi)型：a)反復(fù)發(fā)作型：典型的HCV感染。b)持續(xù)異常型：ALT升高持續(xù)高出正常c）無(wú)癥狀攜帶者：ALT正常，臨床無(wú)任何明顯癥狀，但肝活檢可顯示不同程度的慢性肝炎改變。又稱無(wú)表現(xiàn)型。慢性丙型肝炎有時(shí)可存在肝外自身免疫性損害：（如甲狀腺炎、膜性增殖性腎小球腎炎、皮膚干燥綜合征等。血清中ANA、ASAA（抗平滑肌抗體）抗線粒體抗體（AMA）。（三）診斷：a）病史 危險(xiǎn)因素，輸血史，靜脈吸毒，多個(gè)性伙伴與HCV攜帶者有性接觸或日常生活密切接觸，兒童感染查家庭成員特別是母親有無(wú)HCV感染。b）抗HC

18、V的檢測(cè)：HCV感染后可引起機(jī)體體液免疫的一系列反應(yīng)并產(chǎn)生相應(yīng)抗體。 c）病毒血癥：人感染HCV后約1-4w血清中即可檢出HCV-RNA，然后出現(xiàn)血清ALT異常和抗HCV陽(yáng)轉(zhuǎn)。 (1) 急性感染的短暫病毒血癥: 見(jiàn)于自限性急性 丙型肝炎。 (2) 慢性感染的持續(xù)病毒血癥: 見(jiàn)于慢性肝炎， 尤其是輸血后肝炎最常見(jiàn)。 （3）慢性感染的間歇性病毒血癥。感染早期出現(xiàn)病毒血癥之后消失,數(shù)月、數(shù)年后重新出現(xiàn)病毒血癥。（四）預(yù)后： HCV感染后大約80%患者演變?yōu)椴《镜某掷m(xù)狀態(tài)。組織學(xué)證實(shí)，每5位慢性丙型肝炎患者中有1位將在20-30年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，在未來(lái)10年內(nèi)有可能發(fā)展為HCC。分類(lèi)因素病毒相關(guān)因素H

19、CV-RNA水平：水平越高，進(jìn)展越快病毒基因型：1b型進(jìn)展較快宿主相關(guān)因素類(lèi)似株：產(chǎn)生越快，數(shù)目越多進(jìn)展越快年齡：年齡越大，肝病進(jìn)展越快種族：黑人和黃種人病變進(jìn)展快性別：男性病人比女性病人進(jìn)展快外部因素長(zhǎng)期飲酒：可加速肝病進(jìn)展病毒合并感染：合并其他肝炎病毒可加速病變過(guò)程環(huán)境因素如環(huán)境污染等可加快病變進(jìn)展吸煙：可加快病變進(jìn)展地理因素某些地區(qū)患丙型肝炎病變進(jìn)度較快（五）促進(jìn)慢性丙型肝炎肝病進(jìn)展的因素 （七）肝硬化丙型肝炎病毒感染在肝硬化形成中的作用和地位：HCV肝硬化形成中起重要作用，HCV復(fù)制始終可激發(fā)和加重肝臟炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。有研究顯示：血清中HCV-RNA水平與肝病慢性化進(jìn)展呈平行

20、關(guān)系。 隨著慢性化程度越高，血清中HCV-RNA水平也越來(lái)越高，可見(jiàn)HCV始終參與肝病的慢性過(guò)程，同時(shí)支持應(yīng)用干擾素治療可有效地阻止肝纖維化進(jìn)展。丙型肝炎病毒感染致肝硬化的臨床特征：（一）肝硬化形成自然史 從HCV感染至肝硬化需經(jīng)過(guò)10-20年，如果合并HBV感染則肝硬化進(jìn)程加快。 HCV感染所致肝硬化，其發(fā)病方式更具有隱匿性很少發(fā)生黃疸，極少由重癥肝炎演變而來(lái)，因此HCV感染所致肝硬化早期常易被忽視，等到晚期或肝硬化形成時(shí)已失去治療時(shí)機(jī)。（二）發(fā)病年齡：HCV致肝硬化其平均發(fā)病年齡要顯著高于HBV感染也高于酒精性肝硬化。（三）性別： HBV感染所致肝硬化其男女之比為5.7：1而HCV所致肝硬

21、化為1.5：1；酒精肝硬化為4.5:1；HCV感染所致肝硬化其女性發(fā)生比例患者高于HBV感染和酒精性肝硬化。（四）輸血史： 輸血是HCV感染 的重要途徑，HCV感染所致肝硬化患者近半數(shù)病人有輸血史，而HBV感染和酒精性肝硬化患者輸血史低于15%。HCC發(fā)生率1、4、8年內(nèi)由肝硬化轉(zhuǎn)為HCC7.6%、38.4%和67.7%有研究發(fā)現(xiàn)：早期應(yīng)用干擾素治療可有效地阻止病變進(jìn)展降低HCC的發(fā)生率。但也有學(xué)者認(rèn)為干擾素治療對(duì)改善肝硬化患者預(yù)后作用不明顯。 （八）小兒丙型肝炎發(fā)病情況：傳播途徑：（一）血液及血液制品傳播（二）母嬰傳播： 1）孕婦抗HCV陽(yáng)性率，法國(guó)1.73%美國(guó)4.48%重慶市1.11%鄭

22、州0.88% 2)母嬰傳播率及其影響因素：HCV母嬰傳播的危險(xiǎn)性與下列因素有關(guān)：a：母親HCV感染狀態(tài)，母親高水平病毒血 癥是HCV母嬰傳播的危險(xiǎn)因素。妊娠后期急性感染增加了母嬰傳播的危險(xiǎn)性。b：母親伴有HIV感染：HIV陽(yáng)性母親較HIV陰性母親更易將HCV病毒傳播給嬰兒。 ）母嬰傳播的途徑：a）宮內(nèi)感染 b）產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后感染Paccagnipi發(fā)現(xiàn)HCV感染母親經(jīng)陰道娩出的嬰兒發(fā)生HCV感染的機(jī)率顯著高于經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出的嬰兒。（三）家庭內(nèi)傳播（四）醫(yī)源性傳播：受一次意外污染針劑 發(fā)生HCV感染 的概率為10%。（五）體液在HCV傳播中的作用臨床特點(diǎn)：一）急性丙型肝炎，成人急丙肝約20-30% 可

23、完全恢復(fù)。即HCVRNA陰性及ALT正常。20-30%轉(zhuǎn)為HCV攜帶者 40-60%轉(zhuǎn)為慢性二）慢性丙型肝炎CPH、CAH三）亞臨床型丙型肝炎。四）病毒攜帶狀態(tài)治療與預(yù)防：干擾素：(Jnterferon) IFN是目前治療丙型肝炎最主要的藥物，能預(yù)防急性丙型肝炎轉(zhuǎn)為慢性；對(duì)慢性肝炎降低ALT水平，改善肝臟病變并減少病毒復(fù)制。甚至清除病毒血癥均有一定作用。1）適應(yīng)癥：沒(méi)有嚴(yán)格的適應(yīng)指征。鑒于HCV感染的高慢轉(zhuǎn)率和運(yùn)期不良預(yù)后以及兒童對(duì)干擾素的良好耐受性，只有經(jīng)濟(jì)允可可積極選擇IFN治療。但下列情況下應(yīng)慎重考慮：幼小兒童，特別是12個(gè)月以下嬰兒對(duì)IFN耐受性較差，易發(fā)生較嚴(yán)重的副作用。 肝硬化患者

24、療效差且易加重病情。自身抗體陽(yáng)性者對(duì)IFN反應(yīng)差，易誘發(fā)自身免疫性損害。HCV與HBV混合感染者對(duì)IFN應(yīng)答率低。有報(bào)道可致一種病毒的清除而另一種病毒被激活。2）劑型、劑量和療程與療效 IFN抗病毒作用最強(qiáng)；重組干擾素（IFN-2a），重組干擾素2b（IFN-2b）和天然干擾素（IFN-n ）推薦方案約為：3MIU/m2每周三次治療6個(gè)月。 若治療12周無(wú)效（ALT未下降50%，HCVRNA陽(yáng)性可考慮停止治療）張鴻飛等采用3歲 1-3MIU3歲 3MIU每周2次治療24-40w，結(jié)果治療后隨訪12個(gè)M。HCVRNA陰轉(zhuǎn)率為90.7%,復(fù)發(fā)率為10.3%許多資料顯示：無(wú)論是長(zhǎng)期還是短期應(yīng)答只要對(duì)

25、IFN有反應(yīng)，肝組織病變都會(huì)得以改善，有利于病情的控制。 3）影響IFN療效的因素：HCV基因型：2b/型療效差感染狀態(tài)；急性期好，慢性期差。治療前病毒血癥水平，F(xiàn)ujisawa觀察到治療前HCVRNA滴度107/ml的兒童9/10例獲長(zhǎng)期應(yīng)答，而治療前HCV-RNA水平107/ml者，僅1/8獲長(zhǎng)期應(yīng)答。 治療前肝臟病變程度Curtia-monion報(bào)告5例對(duì)IFN長(zhǎng)期應(yīng)答的兒童肝活檢均示輕微病變?？笽FN抗體在治療早期出現(xiàn)該抗體影響IFN療效。IFN制劑的質(zhì)量和治療方案。4）IFN的副反應(yīng)及其處理：常見(jiàn)副反應(yīng)為發(fā)熱，多在用藥后1個(gè)月內(nèi)消失，不影響治療；但少數(shù)幼小兒童可誘發(fā)驚厥應(yīng)予以注意；晚

26、上或睡眠前，可減輕發(fā)熱及其他不適反應(yīng)；其次為外周血白細(xì)胞和血小板減少。 阿膠漿，其他脫發(fā)、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、腹部不適或輕微腹瀉等消化癥狀。極少數(shù)患者可誘發(fā)潛在的自身免疫肝病，用皮質(zhì)激素和硫性嘌呤治療可獲良好效果。 （二）病毒性ribamirin抑制HCV復(fù)制，但停藥后多數(shù)病情復(fù)發(fā)。大劑量口服可致溶血性貧血。兒童推薦安全劑量為10mg/kg/d。（三）熊去氧膽酸（UDCA）可逆轉(zhuǎn)慢性肝炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化時(shí)膽汁酸潴留所致的肝細(xì)胞損害，對(duì)降低慢性丙型肝炎病人肝酶水平有一定作用。（四）聯(lián)合用藥：對(duì)單用IFN無(wú)效或復(fù)發(fā)病例采用IFN和病毒性聯(lián)合治療可提高長(zhǎng)期應(yīng)答率。聯(lián)合IFN與UCDA治療慢性丙肝也顯

27、示在應(yīng)答率和控制病情方面優(yōu)于單用IFN。 （九）丙型肝炎實(shí)驗(yàn)室檢查丙型肝炎病毒（HCV）基因克隆成功，使HCV感染的實(shí)驗(yàn)診斷研究獲得突破性進(jìn)展。血清抗HCV檢測(cè)和用聚合酶鏈反應(yīng)（polynense chain neaction PCR）檢測(cè)HCVRNAIgM型抗HCV的檢測(cè)：研究認(rèn)為： 測(cè)定特異性抗體IgM型，對(duì)早期診斷HCV感染，反映HCV復(fù)制狀態(tài)，判斷HCV感染的預(yù)后，指導(dǎo)抗病毒治療均有一定的意義。臨床意義：（一）HCV感染的早期診斷： 研究發(fā)現(xiàn)HCV急性感染后血清IGM型抗HCV產(chǎn)生略早于IGG型抗HCV；大約在病后1-4w，可與血清ALT同時(shí)或推后出現(xiàn)且陽(yáng)性率較高。（二）區(qū)別急慢性HC

28、V感染（三）作為抗病毒療效判斷指標(biāo)： 檢測(cè)IgM型抗HCV可作為判斷干擾素抗病毒療效的指標(biāo)之一；動(dòng)態(tài)觀察干擾素治療過(guò)程中IGM型抗體效價(jià)可作為評(píng)價(jià)療效參考指標(biāo)，而治療前IGM型抗體陽(yáng)性干擾素治療有效反應(yīng)率高，可以預(yù)測(cè)對(duì)干擾素的治療反應(yīng)。 （四）作為判斷肝病活動(dòng)的指標(biāo)（五）作為判斷有無(wú)傳染性的指標(biāo)： 多項(xiàng)研究提示：血清IGM型抗體陽(yáng)性與血清HCV-RNA檢出是一致的。PCR檢測(cè)HCV-RNA檢測(cè)的意義主要有：可作為判斷HCV感染有無(wú)傳染性的可靠指標(biāo)。特異性好。通過(guò)引物互補(bǔ)和分子探針雜交過(guò)程。保證了檢測(cè)的特異性敏感性高，PCR敏感性可達(dá)到3CIC/ml水平。 而感染的病人血中HCV平均滴度為102

29、-103CID/ml不僅可檢測(cè)到抗菌素體陽(yáng)性的HCV感染者也可發(fā)現(xiàn)抗本陰性的急性或慢性感染。特別是檢測(cè)低水平抗體反應(yīng)的HCV感染者。有利于HCV感染的早期診斷，應(yīng)用PCR可在血清ALT水平升高和HCV抗體產(chǎn)生前即可檢出HCV-RNA，可提前1-5w甚至更長(zhǎng)時(shí)間作出論斷。 應(yīng)用較廣泛，不僅可檢測(cè)血清中HCV-RNA也可檢測(cè)組織和體液中的HCV-RNA。因而在臨床檢測(cè)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)病機(jī)制研究影響方面有很大的應(yīng)用前景。發(fā)展HCVcDNA探針，即在進(jìn)行第2次PCR將地高辛標(biāo)記的dutp 加入到反應(yīng)當(dāng)中，可獲得地高辛標(biāo)記的HCV-cDNA探針?？捎糜贖CV基因分型的研究。HCV-RNA定量檢測(cè)的意義：1

30、）HCV病毒的增長(zhǎng)與肝臟損害的關(guān)系：HCV感染導(dǎo)致肝損害的機(jī)制有兩方面；即病毒的直接致病作用和免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)肝病活動(dòng)時(shí)血清HCV-RNA水平較高，而HCV-RNA水平較高的患者其肝病常常反復(fù)活動(dòng)。 2）HCV-RNA水平的增長(zhǎng)與病程的演變和轉(zhuǎn)歸 若HCV-RNA是逐漸降低，說(shuō)明病情好轉(zhuǎn)或病毒趨于清除；相反，若HCV-RNA水平逐漸增高則提示病情惡化或感染轉(zhuǎn)慢性預(yù)后較差。 3）利用HCV-RNA水平的監(jiān)測(cè)預(yù)測(cè)抗病毒治療反應(yīng)。多項(xiàng)研究顯示：外周血中HCV-RNA含量較高的病人，治療反應(yīng)較差且復(fù)發(fā)率高。HCV基因型也是影響干擾素治療的一個(gè)重要因素，如基因型2a、2b和3a感染的病人對(duì)

31、干擾素治療的反應(yīng)明顯好于基因型1b，因?yàn)榛蛐?b病毒血癥水平較高，這樣基因型的影響似乎可歸結(jié)于血清病毒水平變化。也有人認(rèn)為血清基因型間病毒血癥水平無(wú)明顯差別。4）應(yīng)用HCV-RNA定量方法監(jiān)測(cè)干擾素治療效果：由于HCV感染發(fā)病中存在病毒直接致病作用和免疫介導(dǎo)肝損害兩方面機(jī)制加上HCV感染易慢性化，而且肝功能好轉(zhuǎn)與體內(nèi)病毒的消除在時(shí)間上不一致，故越來(lái)越表明用ALT作為慢性丙型肝炎療效考核指標(biāo)是不合適的。目前治療的目標(biāo)是ALT持續(xù)正常和HCV RNA連續(xù)轉(zhuǎn)陰在6-12個(gè)月以上。 丙型肝炎病毒基因分型的臨床應(yīng)用HCV復(fù)制過(guò)程中，由于RNA依賴性RNA多聚酶的誤差可導(dǎo)致基因突變，因而產(chǎn)生多種基因型。

32、對(duì)HCV基因型進(jìn)行檢測(cè)有利于病毒的進(jìn)化親緣關(guān)系，追蹤HCV感染的來(lái)源，探討不同的基因型與肝病嚴(yán)重程度和抗病毒療效的關(guān)系：（1）HCV基因型與致病性的關(guān)系 研究提示：HCV基因型與慢性肝病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。肝硬化患者大多數(shù)為HCV型感染，HCV患者肝病嚴(yán)重程度高，一旦感染后易轉(zhuǎn)為慢性且病毒復(fù)制水平高，傳染性較強(qiáng)。HCV型復(fù)制水平較高，在造成肝臟病變進(jìn)行性加重并為癌變創(chuàng)造良好的基礎(chǔ)。（二）HCV基因型與傳播途徑的追蹤（三）HCV基因型與抗病毒治療 研究表明：HCV 、型的長(zhǎng)期反應(yīng)率分別是29%、52%和74%。（四）HCV基因型與預(yù)防丙型肝炎病毒感染實(shí)驗(yàn)室診斷程序篩選用第二代Elisa（即含有核

33、心抗原和NS3抗原的Elisa）對(duì)高危人群應(yīng)查HCV及HCVRNA。一般人群供血員、孕婦、健康體檢者第二代Elisa檢測(cè)抗HCV陰性陽(yáng)性重復(fù)檢測(cè)RIBA陰性陽(yáng)性確定HCV感染HCV-RNA定量和基因分型組織中HCV-RNA和抗原肝臟病理其他指標(biāo)如自身抗體等高危人群反復(fù)多次輸血者、靜脈藥癮者、組織器官移植性亂者、HCV感染母親所生的嬰兒、單項(xiàng)ALT升高者HCV-RNA（RT-PCR）陽(yáng)性陰性重復(fù)陽(yáng)性陰性排除HCV感染（十）丙型肝炎抗病毒治療急性丙型肝炎病毒（hepatitisc virus HCV）感染患者約60-80%發(fā)生慢性化，后者約25%在3-20年內(nèi)演變成肝硬化進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。目前認(rèn)為

34、干擾素（inherferen IFN）是治療丙型肝炎最有效的藥物，但HCV感染的自身特點(diǎn)及IFN治療的有限性IFN抗病毒遠(yuǎn)可能滿足臨床需要。丙肝抗病毒治療藥物療效評(píng)價(jià)IFN目前用療效確切，有一定副作用熊去氧膽酸療效差，副作用輕與IFN合用可提高療效胸腺素初步應(yīng)用有效與IFN合用可提出高療效核苷的類(lèi)似藥物單用療效差，如果改進(jìn)劑型與作用方式有望獲得更好療效反義寡核苷酸體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有效，臨床尚待證實(shí)粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子單用無(wú)效，與IFN聯(lián)合應(yīng)用可防止IFN所致白細(xì)胞減少，并可提高聯(lián)合左旋米唑單作無(wú)效，聯(lián)合IFN提高療效不確切副作用大中草藥療效不確切，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用干擾素抗病毒的作用機(jī)制：

35、IFN是機(jī)體感染病毒時(shí)宿主細(xì)胞通過(guò)抗病毒應(yīng)答產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類(lèi)似功能相近的衍生蛋白質(zhì)，具有廣譜抗病毒，抗細(xì)胞增生和免疫調(diào)節(jié)作用。 人類(lèi)不同源IFN型別和特征比較型別產(chǎn)生的細(xì)胞基因所處的染色體誘生劑PH值穩(wěn)定性免疫活性抗病毒作用IFN單核B細(xì)胞第9號(hào)病毒穩(wěn)定弱強(qiáng)且產(chǎn)生快IFN成纖維細(xì)胞第9號(hào)聚肌胞穩(wěn)定弱強(qiáng)且產(chǎn)生快IFNTH細(xì)胞第12號(hào)抗原不穩(wěn)定弱弱且產(chǎn)生慢IFN易被體內(nèi)的蛋白酶降解而失去活性，人靜脈注射IFN后6小時(shí)就不能在血液中檢出，im、ih注射同劑量后2小時(shí)血中濃度達(dá)高峰。6小時(shí)內(nèi)較穩(wěn)定，以后逐漸降解，24小時(shí)后在血中消失，主要降解部位在腎臟。IFN注射后在體內(nèi)分布不均，血液、肝、腎各需占1

36、3%其余組織器官中含量很少。各種細(xì)胞表面都存在IFN受體（IFN-R），IFN通過(guò)與細(xì)胞表面IFN-R特異性結(jié)合發(fā)揮其生物效應(yīng)。發(fā)揮作用途徑：（一）抑制病毒增殖 IFN分子與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合并發(fā)生（受體：神經(jīng)節(jié)苷酯和糖蛋白組成，前者為結(jié)合位點(diǎn)；后者為激活位點(diǎn)）相互作用，通過(guò)某種特定的機(jī)制激活靶細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白基因指導(dǎo)合成抗病毒蛋白質(zhì)（antiviral protein AVP） AVP能切斷病毒的mRNA，抑制病毒蛋白的翻譯；還可能抑制病毒的深入，脫殼及裝配。AVP：蛋白激酶，25寡腺苷酸合成酶、磷酸二酯酶。還有堿性核酸酶、腺苷酸環(huán)化酶。AVP未活化的25A合成酶未活化的蛋白激酶磷酸二酯酶d

37、s-DNA活化的25A合成酶活化的蛋白激酶ATPATP25A未活化的核酸酶F活化的核酸酶F病毒mRNA被降解合成多肽啟動(dòng)因子elf-z elf2磷酸化病毒蛋白合成啟動(dòng)被阻斷病毒復(fù)制被抑制tRNA的pcpcpA未竭降解病毒蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯抑制（2）免疫調(diào)節(jié)作用： IFN通過(guò)激活B淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞達(dá)到對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用于被激活的T細(xì)胞產(chǎn)生可溶性免疫效應(yīng)抑制因子，阻斷巨噬細(xì)胞對(duì)病毒抗原的處理過(guò)程被活化的NK細(xì)胞作用于抗原提呈細(xì)胞，繼而抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。使體液免疫反應(yīng)受到抑制。IFN可使受感染細(xì)胞的HLAI、HLA抗原。2微球蛋白及Fc受體蛋白合成增加。細(xì)胞表面表

38、達(dá)增強(qiáng)，與病毒蛋白一起被活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞識(shí)別、結(jié)合進(jìn)而溶解受感染的靶細(xì)胞，以利于病毒的清除。HCV直接致病作用和免疫機(jī)制共同參與。 前者與急性感染致肝損害有關(guān)，而免疫功能紊亂可能是造成肝臟損害尤其是慢性損害的主要原因而IFN治療丙肝，可能與其兼顧了這兩方面發(fā)病機(jī)制有關(guān)。急性丙肝IFN抗病毒治療的適應(yīng)癥與策略（一）急性丙型肝炎的治療： 急性丙型肝炎的特點(diǎn)是70%以上轉(zhuǎn)為慢性，一旦慢性后常持續(xù)終身，少有自發(fā)終止者。急性肝炎慢性遷延型慢性活動(dòng)性肝炎肝硬化肝癌。在10年病程內(nèi)約20%病例發(fā)生肝硬化。一般認(rèn)為，HCV感染時(shí)間越短，肝組織病變?cè)捷p，血中病毒量越少療效越好。 早期進(jìn)行抗病毒治療，阻斷其

39、慢性化發(fā)展過(guò)程。而成人急性感染時(shí)，體內(nèi)病毒約95%可以自發(fā)清除。我國(guó)學(xué)者應(yīng)用IFN-1b治療急性丙型肝炎，可使ALT近期復(fù)發(fā)率高達(dá)90%。隨訪1年復(fù)發(fā)率可維持在50-70%。 一般認(rèn)為；臨床發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)血清ALT持續(xù)升高，血清HCV-RNA陽(yáng)性的急性丙型肝炎患者應(yīng)及早給予IFN治療。感染后治療越晚療效越差。每次至少3百萬(wàn)IU每周3次三角肌皮下或深部肌肉注射療程不少于6個(gè)月。 （二）慢性丙型肝炎的治療：標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清中ALT持續(xù)或反復(fù)異常，ALT升 高1.3-2.5倍以上。（2）肝活檢為慢性活動(dòng)性肝炎特征。（3）既往有因輸血而接觸HCV史或靜脈使 用麻醉藥品史或在醫(yī)療單位工作。 （4）血清中

40、抗HCV或HCV-RNA持續(xù)陽(yáng)性（5）排除其他因素引起的肝細(xì)胞損害，如 酒精、藥物、遺傳性自身免疫等因素（6）肝功能代償能力較好的。IFN治療慢性丙型肝炎臨床監(jiān)測(cè)時(shí)間觀察指標(biāo)及方法治療 前檢查血清ALT、血象、抗HCV、抗核抗體、甲狀腺癌及肝活檢治療開(kāi)始IFN 3百萬(wàn) im tiw1、2、4w監(jiān)測(cè)ALT、WBC、Plut 若WBC2.0109/L，粒細(xì)胞1.0109/L或血小板50 109/L或副作用明顯應(yīng)密切觀察，必要時(shí)中止IFN治療12w如ALT未下降50%應(yīng)停用IFN24w停用IFN，觀察是否復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)可考慮再用IFN治療持續(xù)ALT增高排除其它慢性肝病300萬(wàn)IU IFN-2b3次/w 6

41、M緩解無(wú)效大劑量誘導(dǎo)或增加劑量持續(xù)緩解早期復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)低劑量按首次療程維持療法觀察慢性丙型肝炎IFN治療的建議方案用IFN治療慢性丙型肝炎,約有40%患者ALT轉(zhuǎn)為正常,但治療有效的患者在停藥后約50%ALT重新升高。因此有人認(rèn)為對(duì)治療期間HCV-RNA一度陰轉(zhuǎn)又生新出現(xiàn)陽(yáng)性的患者給予第二療程的治療，可明顯提高療效?？笻CV陽(yáng)性者測(cè)ALT正常升高復(fù)查正常升高力爭(zhēng)創(chuàng)造條件測(cè)HCV-RNA肝活檢IFN治療 如果ALT在兩個(gè)月未下降50%停止IFN治療僅能檢測(cè)抗HCV時(shí)IFN治療策略選擇 抗HCV陽(yáng)性者測(cè)ALT 正常升高HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）復(fù)查ALT和HCV-RNAALT

42、正常PCR（）不治療肝活檢IFN治療HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）肝活檢IFN治療肝活檢排除其他原因致ALT升高IFN治療有條件檢測(cè)抗HCV和HCV-RNA時(shí)IFN治療策略選擇抗HCV（）ALT正常抗HCV（）ALT升高HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）HCV-RNAPCR（）不治療HCV-RNA定量分型不是型或病毒血癥水平較低或無(wú)肝硬化型或高水平病毒血癥或伴肝硬化IFN治療一年可能會(huì)獲得好的效果治療效果可能差需聯(lián)合抗病毒治療療程長(zhǎng)劑量大有條件定量檢測(cè)HCV-RNA和分型時(shí)IFN治療策略選擇肝硬化患者干擾素抗病毒治療觀點(diǎn)不一，有學(xué)者認(rèn)為：肝硬化患者體內(nèi)HCV-R

43、NA水平比較高且HCV-RNA水平越高，預(yù)后越差，并易發(fā)生HCC，抗病毒治療提高患者的生存質(zhì)量，預(yù)防肝癌的發(fā)生。 有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用IFN治療后獲得較好反應(yīng)者其3年內(nèi)進(jìn)展為HCC機(jī)率明顯下降。但I(xiàn)FN治療后無(wú)反應(yīng)者的HCC發(fā)生率無(wú)顯著降低。另一部分學(xué)者則相反觀點(diǎn)，但有準(zhǔn)備接受肝移植患者，有主張?jiān)谝浦睬翱山o予正規(guī)的一個(gè)療程IFN治療?？蓽p少移植再感染的機(jī)會(huì)。應(yīng)用IFN-治療慢性丙型肝炎（CHC）患者可有四種療效應(yīng)答： 持續(xù)應(yīng)答：（sastained responese）即CHC患者應(yīng)用6-12個(gè)月IFN期間血清ALT恢復(fù)正常和HCV-RNA陰轉(zhuǎn)療程結(jié)束，停藥隨訪觀察6個(gè)月以上，血清ALT和HCV-R

44、NA兩者仍然分別保持正常和陰轉(zhuǎn)。 無(wú)應(yīng)答： （NR）IFN治療期間血清ALT和HCV-RNA均未恢復(fù)正常和陰轉(zhuǎn)反跳式復(fù)發(fā)： IFN治療期間血清ALT恢復(fù)正常，HCV-RNA陰轉(zhuǎn)，但療程結(jié)束停藥后隨訪觀察期間，血清ALT又反跳；HCV-RNA再轉(zhuǎn)陰。 波動(dòng)或短暫應(yīng)答； IFN治療后血清ALT和HCV-RNA又復(fù)升或陽(yáng)性。SR：15-20% NR50%而其余的應(yīng)答則為反跳或短暫波動(dòng)。 預(yù)測(cè)對(duì)干擾素可取得生化應(yīng)答的因素藥 物：3百萬(wàn)IU/次人口學(xué)：女性、年齡小、注射藥癮史、 感染來(lái)源不明（藥發(fā)性）病程短組織學(xué)：輕度慢性肝炎，無(wú)纖維化或肝硬化生化學(xué)：低水平ALT 低水平-GT 低水平 血清鐵或鐵蛋白病

45、毒學(xué)：低水平HCV-RNA，基因型2或3， 低頻率準(zhǔn)株，干擾素敏感性決定區(qū) 多發(fā)性突變對(duì)干擾素的應(yīng)答： 早期ALT正常化，早期HCV-RNA轉(zhuǎn)陰HCV-RNA1106基因/ml療效較好。ETR（治療未反應(yīng)率）出現(xiàn)率在HCV-RNA1106基因/ml者為68.4%。而在HCV-RNA高于此水平病例僅51.1%。HCV基因型；Ia和Ib型對(duì)干擾素的應(yīng)答率較2和3型者為低肝硬化是否存在：ETR在160例伴肝硬化患者為30.2%而在498例不伴肝硬化患者為57.8%早期治療反應(yīng)：幾乎所有取得ETR和SR的病人血清ALT在開(kāi)始治療后8-12星期已降至正常。一般來(lái)說(shuō)：如果用藥12w后，ALT仍未降至正常，

46、HCV-RNA仍呈陽(yáng)性。意味著繼續(xù)治療不會(huì)取得療效，可考慮停藥，三月法則干擾素利巴韋林聯(lián)合療法：利巴韋林是一種具有廣譜抗DNA和RNA病毒作用的鳥(niǎo)嘌呤核苷衍生物作用機(jī)制不明，可能通過(guò)直接抑制肌苷單磷酸脫氧酶；耗竭細(xì)胞內(nèi)三磷酸鹽或抑制病毒信息RNA的狀結(jié)構(gòu)； 以及抑制病毒依賴性RNA聚合酶，從而抑制病毒，也可能作為免疫調(diào)節(jié)劑，改變前炎癥細(xì)胞因子（Th1樣）和抗炎細(xì)胞因子（Th2）反應(yīng)之間的平衡。單用利巴韋林治療丙肝的療效不佳，而與干擾素聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。 適應(yīng)癥：對(duì)干擾素呈低應(yīng)答率的病例 如HCV基因型1b、肝硬化者；聯(lián)合療法可使SR提高2-3倍。以前未應(yīng)用過(guò)干擾素的病例：聯(lián)合比單用更有意義，

47、意大利報(bào)道：INF、利巴韋、利巴韋INFSR分別為7%、0、47%肝移植后復(fù)發(fā)性慢性丙肝病例接受骨髓移植后發(fā)生丙肝者 利巴韋林副作用：主要副作用為溶血反應(yīng)，但除非原先存在貧血，腎功能不全或冠心病，一般均能很好耐受。聯(lián)合療法常用劑量：為IFN3百萬(wàn)u每星期3次加上利巴韋林1.2g/d（體重75kg）或1000ng(體重75kg)療程為半年。胸腺素干擾素聯(lián)合療法：胸腺素（TA-1）為從胸腺提取的短肽（28個(gè)氨基酸）對(duì)T細(xì)胞成熟具有調(diào)節(jié)和反調(diào)節(jié)作用。同時(shí)能促進(jìn)天然干擾素，白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子生成，刺激NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。由于干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，因此推測(cè)聯(lián)合應(yīng)用TA-1可能會(huì)強(qiáng)

48、化干擾素的活性。去鐵療法：Van Thiel等首先發(fā)現(xiàn)血清和肝內(nèi)鐵水平與對(duì)IFN應(yīng)答率之間呈反比的關(guān)系。目前已證明通過(guò)反復(fù)靜脈放血減少體內(nèi)鐵負(fù)荷，可減輕慢性丙肝嚴(yán)重度，提高對(duì)干擾素的應(yīng)答率。去鐵療法（iron nedaction）與干擾素聯(lián)合治療可提高生化和（或）病毒學(xué)ETR。慢性病毒性肝炎時(shí)鐵的可能作用可能的非特異性作用：增加“氧化應(yīng)激”生成增加脂質(zhì)過(guò)氧化耗竭保護(hù)性巰基或其他抗氧化劑和肝保護(hù)因子增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的組織炎癥可能對(duì)病毒的作用：增加病毒的復(fù)制率增加病毒的突變率可能對(duì)宿主免疫的作用：損害荷鐵抗原遞呈細(xì)胞功能 損害細(xì)胞免疫抑制Th1和CTL的克隆效果損害T淋巴細(xì)胞的增生和成熟損害前炎癥性T

49、淋巴細(xì)胞的反應(yīng)損害天然殺傷細(xì)胞對(duì)感染細(xì)胞的溶解作用損害體液免疫損害抗體和補(bǔ)體依賴性血漿調(diào)理活性其他療法（慢性丙肝輔助治療）去鐵療法抗氧化劑和巰基供體細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑GMCSF（粒細(xì)胞巨細(xì)胞菌落刺激因子）胸腺素左旋咪唑抗病毒劑：金剛烷胺其他：熊去氧膽酸非甾類(lèi)抗炎藥已酮可可堿草藥長(zhǎng)效干擾素治療： 利用聚乙二醇（PEG）它是惰性物質(zhì)，無(wú)毒性，無(wú)抗原性，體內(nèi)不代謝，由尿中排出，與干擾素連結(jié)可延長(zhǎng)血中干擾素半衰期。使干擾素活性可延續(xù)至一周，每周只肌注一次，相當(dāng)于普通干擾素。每日肌注效果，并可提高療效。 羅氏公司應(yīng)用的PEG分子量為40kpu以捆綁式和干擾素連結(jié)商品各為pegyese;先靈葆雅公司應(yīng)用

50、PEG1.2kda與干擾素線性連結(jié)商品各：pegintron。一般講長(zhǎng)效干擾素48w療程使慢性丙肝的持續(xù)應(yīng)答率提高至40%以上。如果病毒性聯(lián)合應(yīng)用可提高至50%以上，使HCV-RNA的快速應(yīng)答率明顯增加。 最近Fried等治療慢性丙肝1121例，隨機(jī)雙音分為3組單用Pegyes的SUR率為30%，羅擾素病毒唑聯(lián)合治療組SVR為45%而pegsyes病毒唑SVR為56%，其中HCV-RNA型的SVR為46%；非型為76%，療效明顯提高；并以難治性慢性丙肝也有一定療效，其不良反應(yīng)與普通干擾素類(lèi)似。 干擾素常見(jiàn)不良反應(yīng)（不需調(diào)整劑量）癥狀類(lèi)型常見(jiàn)表現(xiàn)流感樣癥狀乏力、發(fā)熱、肌肉酸痛、納差、心動(dòng)過(guò)速、畏

51、寒、頭痛、關(guān)節(jié)痛神經(jīng)精神癥狀情感淡漠、煩燥不安、情緒改變、嗜睡、識(shí)別改變其他癥狀?lèi)盒?、腹瀉、腹痛、背痛、瘙癢、脫發(fā)、鼻出血實(shí)驗(yàn)室資料白細(xì)胞、血小板及紅細(xì)胞下降、血甘油三酯、蛋白尿、ALT及AST升高癥狀類(lèi)型常見(jiàn)表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀：精神病、抑郁（自殺）奢望、昏迷、體外癥狀、感覺(jué)異常、癲癇發(fā)作免疫系統(tǒng)異常：自身免疫性甲狀腺病、自身免疫性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、敗血癥、移植物排異、皮膚銀屑病、多形紅斑系統(tǒng)性病變：肝功能失代償、出血、心率紊亂猝死、擴(kuò)張型心肌病、低血壓、急性腎功能衰竭其他：視網(wǎng)膜病、失聽(tīng)、肺間質(zhì)纖維化實(shí)驗(yàn)室檢查：粒細(xì)胞減少癥、貧血、甲狀腺功能減低、甲狀腺功能亢進(jìn)干擾素嚴(yán)

52、重不良反應(yīng)干擾素特殊副作用的機(jī)制：IFN治療丙型肝炎的特殊副作用機(jī)制不明主要學(xué)說(shuō)如下：（一）免疫損害學(xué)說(shuō)（1）變態(tài)反應(yīng)（2）免疫性細(xì)胞損害（3）自身抗體活化及自身免疫疾病發(fā)生（二）IFN直接毒性作用。（經(jīng)中樞神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)有直接毒性作用） （三）內(nèi)分泌失調(diào)：ACTH升高，腎上腺皮質(zhì)激素分泌亢進(jìn)，胰島素分泌下降。血糖升高（四）遺傳因素干擾素特殊副作用的防治：（一）預(yù)防：對(duì)有精神病，自身免疫性疾病，糖尿病等個(gè)人或家族史患者慎用IFN。（二）處理：IFN副作用多數(shù)是可逆的，停藥后部分患者癥狀緩解。與免疫相關(guān)的副作用停藥仍不能緩解，可考慮皮質(zhì)激素治療； 如間質(zhì)性肺炎、血小板減少性紫癲、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE綜合癥、神經(jīng)及皮膚受損等?？山o予強(qiáng)的松30-40mg/d見(jiàn)效后逐漸減量至癥狀緩解。并注意激素減量過(guò)程中原有肝損害加重。IFN所致的嚴(yán)重精神癥狀、甲亢、甲低糖尿病、惡心等需?？七M(jìn)行對(duì)癥支持治療。熊去氧膽酸的治療丙型肝炎：該藥為親水性膽汁酸可降低，慢性丙型肝炎的血清ALT水平，在熊去氧膽的（每日10ng/kg 9M ）與干擾素（6百萬(wàn)U每周三次 6M）聯(lián)合治療的病例，生化復(fù)發(fā)率較單用干擾素病例為低，肝病嚴(yán)重