性早熟及GnRHa治療-課件

1、兒童青春發(fā)育及性早熟黃永蘭 主任醫(yī)師廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市新生兒篩查中心大家好兒童青春發(fā)育及性早熟黃永蘭 主任醫(yī)師大家好青春期 少年到成人的過渡時期 從第二性征出現(xiàn)至性成熟及體格發(fā)育完善 體格和體態(tài)的發(fā)育 生殖器官和性征的發(fā)育、成熟 行為和心理的改變一般來講：女孩青春期11-12歲至17-18歲 男孩13-14歲至18-20歲2大家好青春期2大家好生殖器官及性征的發(fā)育成熟男孩 睪丸增大是男孩青春發(fā)動的最早征象 睪丸增大 陰莖增粗 陰囊皮膚變松、著色 陰毛、腋毛出現(xiàn) 胡須、喉結(jié)、變聲 首次遺精平均發(fā)生在15歲左右3大家好生殖器官及性征的發(fā)育成熟男孩3大家好生殖器官及性征的發(fā)育成熟女孩乳房發(fā)

2、育是女孩首先出現(xiàn)的第二性征乳房發(fā)育 大小陰唇發(fā)育、色素沉著 陰道分泌物增多 陰毛、腋毛出現(xiàn)月經(jīng)初潮平均發(fā)生在13歲左右初潮是性成熟的標(biāo)志，并意味著身高快速增長期的結(jié)束4大家好生殖器官及性征的發(fā)育成熟女孩4大家好青春發(fā)育分期 Tanner stages女性男性5大家好青春發(fā)育分期 Tanner stages女性男性5大家好青春發(fā)育的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸6大家好青春發(fā)育的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸6大家好青春發(fā)育的正常年齡范圍女孩 男孩乳房： 8-13歲 （10.9） 睪丸：9-14歲（11.2）陰毛：11.5歲 陰毛：12歲初潮：12.9歲 遺精：15歲Tanner V：

3、14歲 Tanner V: 16歲發(fā)育過程：2年（0.5-4年） 發(fā)育過程：5年或以上7大家好青春發(fā)育的正常年齡范圍女孩 青春啟動年齡呈下降趨勢8大家好青春啟動年齡呈下降趨勢8大家好月經(jīng)初潮年齡呈下降趨勢9大家好月經(jīng)初潮年齡呈下降趨勢9大家好哥本哈根地區(qū)正常兒童青春發(fā)育15年比較女孩乳房B2期年齡女孩月經(jīng)初潮年齡男孩睪丸增高年齡10大家好哥本哈根地區(qū)女孩乳房B2期年齡女孩月經(jīng)初潮年齡男孩睪丸增高年青春發(fā)育期注意事項 啟動年齡 啟動時身高啟動時骨齡進展速度（持續(xù)時間）生長加速期生長速率遺傳身高、預(yù)測身高青春期身高平均增加：女 25cm，男28cm11大家好青春發(fā)育期注意事項 啟動年齡 11大家好

4、參考標(biāo)準(zhǔn)遺傳身高生長趨勢生長潛能體型12大家好參考標(biāo)準(zhǔn)12大家好性早熟（Precocious puberty）女孩在8歲前、男孩在9歲前呈現(xiàn)第二性征是一種生長發(fā)育異常，表現(xiàn)為青春期特征提前出現(xiàn)近年發(fā)病率明顯增高女：男= 1013大家好性早熟（Precocious puberty）女孩在8歲前性早熟的分類GnRH依賴性早熟，又稱中樞性或真性性早熟非GnRH依賴性早熟，又稱外周性或假性性早熟不完全性（部分性）性早熟 乳房早發(fā)育 腎上腺功能早現(xiàn) 陰毛早現(xiàn) 單純性初潮14大家好性早熟的分類GnRH依賴性早熟，又稱中樞性或真性性早熟14大性早熟發(fā)病趨勢15大家好性早熟發(fā)病趨勢15大家好單純?nèi)榉吭绨l(fā)育單純

5、乳房發(fā)育：6月3歲，可達(dá)B3生長速率、骨齡正?？勺园l(fā)性消退是一種對雌激素增加的正常反應(yīng)，可能與CPP難于鑒別，約15%可進展為CPPE2較低，LHRH激發(fā)試驗呈青春前期反應(yīng)16大家好單純?nèi)榉吭绨l(fā)育單純?nèi)榉堪l(fā)育：6月3歲，可達(dá)B316大家好單純?nèi)榉堪l(fā)育轉(zhuǎn)歸以色列，95-2005年 隨訪 139例 PT女孩進展 50.8%持續(xù) 36.3%縮小 3.2%反復(fù) 9.7%2歲后起病的PT更多見進展及反復(fù) 2歲：52.6%1-24月：3.8% 出生：13%13% 發(fā)展為性早熟 無預(yù)測因素J Pediatr. 2010 Mar;156(3):466-71. 17大家好單純?nèi)榉堪l(fā)育轉(zhuǎn)歸2歲后起病的PT更多見進

6、展及反復(fù)J Pedi腎上腺功能早現(xiàn)女孩較男孩多見，多見于6-8歲特征：油性皮膚/痤瘡，陰毛，腋毛， 生長速率及骨齡正常或輕度超前男孩應(yīng)與CPP 鑒別：無睪丸增大女孩可能是多囊卵巢綜合癥的早期表現(xiàn)18大家好腎上腺功能早現(xiàn)女孩較男孩多見，多見于6-8歲18大家好單純性陰毛早現(xiàn)8歲（女）或9歲（男）出現(xiàn)陰毛P2鑒別診斷： CAH 腎上腺腫瘤 生理性19大家好單純性陰毛早現(xiàn)8歲（女）或9歲（男）出現(xiàn)陰毛P219大家好外周性性早熟peripheral precocious puberty, PPP性激素來源分泌HCG的腫瘤性腺產(chǎn)生性激素過多 McCune Albright Syn (MAS) 家族性男性

7、性早熟 (FMPP) 腫瘤腎上腺甾體激素產(chǎn)生（CAH、腫瘤）其他： 外源性激素 如避孕藥等20大家好外周性性早熟peripheral precocious p中樞性性早熟central precocious puberty,CPP特發(fā)性：占性早熟女孩80-90%器質(zhì)性：占性早熟男孩25-90% 腫瘤： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（外傷、放療、感染） 先天畸形：蛛網(wǎng)膜囊腫、視中隔發(fā)育異常、腦積水其他: 部分未治療的原發(fā)性甲狀腺功能減低癥對CPP男孩、有神經(jīng)系統(tǒng)體征的女孩、年齡小且進展迅速的患兒應(yīng)排除顱內(nèi)腫瘤21大家好中樞性性早熟central precocious pubeCPP的發(fā)病機制具體發(fā)病機制不明

8、抑制通路被擾亂，下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動某些神經(jīng)內(nèi)分泌因子導(dǎo)致抑制性與興奮性調(diào)節(jié)平衡失衡中樞器質(zhì)病變、興奮性氨基酸、Leptin等可促發(fā)GnRH脈沖分泌環(huán)境中激素樣化學(xué)物質(zhì)可能影響青春發(fā)育進程GPR54及其配體kisspeptin對性腺軸的啟動起重要作用22大家好CPP的發(fā)病機制具體發(fā)病機制不明22大家好常規(guī)輔助檢查及流程骨齡 （圖譜法）盆腔超聲 /或腎上腺超聲基礎(chǔ)LH、FSH、E2、PRL 必要時 甲功、腎上腺功能、腫瘤指標(biāo) LHRH激發(fā)試驗 垂體23大家好常規(guī)輔助檢查及流程骨齡 （圖譜法）23大家好CPP診斷依據(jù)第二性征提前出現(xiàn)促性腺激素增高 GnRH 激發(fā)試驗：LH 5 U/L LH

9、/FSH 0.6 性激素水平達(dá)青春期水平性腺增大： B超卵巢容積1ml，多個直徑4mm卵泡 睪丸容積4ml，并進行性增大線形生長加速骨齡超實際年齡1歲或1歲以上24大家好CPP診斷依據(jù)第二性征提前出現(xiàn)24大家好垂體MRI評估指證 確診為中樞性性早熟男性（必選）女性（治療者）25大家好垂體MRI評估指證25大家好ICPP治療目的改善最終身高控制或減緩第二性征成熟程度和速度，預(yù)防初潮早現(xiàn)，緩解患兒及家長的心理26大家好ICPP治療目的26大家好GnRHa治療機制天然的GnRH降解部位在第6位的甘氨酸GnRHa是用另一氨基酸人工置換甘氨酸 曲普瑞林- D-色氨酸 亮丙瑞林- D-亮氨酸半衰期延長，G

10、nRH受體降調(diào)節(jié)LH、FSH短暫增高后分泌下降性腺發(fā)育停止，性激素下降27大家好GnRHa治療機制天然的GnRH降解部位在第6位的甘氨酸27GnRHa應(yīng)用指證生長潛能明顯受損但尚有剩余BACA 2歲以上，BA 女11.5歲，男12.5歲，預(yù)測成年身高：女 150cm,男160cm；128大家好GnRHa應(yīng)用指證生長潛能明顯受損但尚有剩余28大家好不需治療指征性成熟進展緩慢，BA進展不超過年齡進展，對成年身高影響不顯著BA雖超前，但身高增長亦快，預(yù)測成年身高不受損29大家好不需治療指征性成熟進展緩慢，BA進展不超過年齡進展，對成年身GnRHa應(yīng)用方法劑量 緩釋劑型首劑 80-100ug/kg，以

11、后60-80ug/kg.4w監(jiān)測 每3月檢查性征及身高，性激素水平等 3個月末簡易LHRH激發(fā)試驗 每6-12個月復(fù)查BA、盆腔超聲療程 一般2年以上，BA至12-13歲30大家好GnRHa應(yīng)用方法劑量30大家好GnRHa對線性生長的影響-生長速率減慢GnRHa雖能有效地抑制性腺軸，延長生長年限，改善預(yù)測身高或終身高，接近甚或超過靶身高，但部分患者出現(xiàn)明顯的生長減緩，以致不能顯著改善終身高，甚至低于開始治療的預(yù)測身高。31大家好GnRHa對線性生長的影響-生長速率減慢GnRHa雖生長速度減慢的原因尚不十分清楚，可能是GnRHa干擾和抑制了生長軸和性腺軸的調(diào)控 如：促生長軸的改變 性激素和生長激

12、素的協(xié)同作用 生長板局部的改變 GnRHa對生長因子受體后通路的直接影響32大家好生長速度減慢的原因尚不十分清楚，可能是GnRHa干擾和抑制了GnRHa聯(lián)合GH治療中樞性性早熟應(yīng)用GnRHa后，年生長速度4cm/年 骨齡預(yù)測身高150(女），PAH11.5歲，生長潛能明顯受損者GH治療劑量：0.15-0.2U/kg.d33大家好GnRHa聯(lián)合GH治療中樞性性早熟應(yīng)用GnRHa后，年生長速GnRH治療其他效應(yīng)開始治療年齡越小，成年身高改善越明顯GnRHa長期治療對生殖功能無影響達(dá)最終身高時骨密度正常停藥后12個月出現(xiàn)初潮或遺精乳房發(fā)育約在停藥后2年內(nèi)達(dá)B5生育功能正常對BMI無影響不良反應(yīng)少，程

13、度較輕，有蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹及高泌乳素血癥的報道。34大家好GnRH治療其他效應(yīng)開始治療年齡越小，成年身高改善越明顯34GnRHa新制劑及用藥方式每3個月一次亮丙瑞林，劑量為11.25mg每9-12周一次戈舍瑞林，劑量為10.8mgHisrelin植入，1年1次。35大家好GnRHa新制劑及用藥方式每3個月一次亮丙瑞林，劑量為11病例一女孩，2歲1個月，2012年8月就診乳房腫大半年，無陰道出血，否認(rèn)使用特殊藥物及食物病史。 Ht 96.5cm，Wt 15kg，勻稱，皮膚無色素咖啡斑，乳房B3，無明顯色素沉著，外陰P1BA 5歲，盆腔超聲及垂體MRI未見異常LHRH激發(fā)試驗：50ug達(dá)必

14、佳 ，皮下注射 LH基礎(chǔ) 8.9U/L，峰值 60.1 U/L，LH/FSH136大家好病例一女孩，2歲1個月，2012年8月就診36大家好診斷及治療經(jīng)過特發(fā)性中樞性性早熟治療 GnRHa 100ug/kg，28-30天一次，持續(xù)3次3針后即治療2個半月復(fù)查簡易LHRH試驗基礎(chǔ) LH 0.7U/L，60分鐘 LH 1.68 U/L。常規(guī)60-80ug/kg，維持治療3年，骨齡 ，生長發(fā)育正?；菊！?37大家好診斷及治療經(jīng)過特發(fā)性中樞性性早熟37大家好病例二侯 女9歲，乳房腫大2年，月經(jīng)2次Ht 137.5cm，Wt 41.5kg ；BA 12歲診斷ICPP常規(guī)治療 3.75mg，28天一次

15、，連用3次簡易LH 基礎(chǔ) 1.47U/L，峰值 2.12U/L60-80 ug/kg 維持治療2年，BA12+歲，身高145cm， 經(jīng)過順利。38大家好病例二侯 女9歲，乳房腫大2年，月經(jīng)2次38大家好GnRHa治療安全性39大家好GnRHa治療安全性39大家好 GnRHa治療安全性肥胖癥卵巢囊腫，多囊卵巢代謝綜合征生殖生育能力40大家好 GnRHa治療安全性40大家好兒童和青少年GnRHa治療有效性和安全性（長期隨訪研究）The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhoo

16、d and adolescence: a single center, long-term follow-up study.Division of Endocrinology, Athens University Medical School, Aghia Sophia Childrens Hospital, 11527 Athens, Greece. Girls treated in childhood with GnRHa have normal BMI, BMD, body composition, and ovarian function in early adulthood. FH

17、is not increased in girls with ICPP in whom GnRHa was initiated at about 8 yr. There is no evidence that GnRHa treatment predisposes to polycystic ovary syndrome or menstrual irregularities. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):109-17.41大家好兒童和青少年GnRHa治療有效性和安全性（長期隨訪研究）T92例 A 組 ICPP 47 例（33 GnRHa，

18、14 未治療 ） B組 GHD 24 （15 GH+GnRHa; 9 GH C組 ISS 21 （ 7 GH+GnRHa; 7 GnRHa ； 7 未治 ） 結(jié)論 GnRHa治療者BMD、BMI及成年早期卵巢功能正常8歲左右開始治療的ICPP兒童 成年身高無明顯改善沒有證據(jù)顯示GnRHa有增加多囊卵巢綜合癥及月經(jīng)紊亂傾向42大家好92例42大家好Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Aug 29. doi: 10.1111/cen.12319. Epub ahead of printTreated and untreated women with idiopathic pre

19、cocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades.Lazar L1, Meyerovitch J, de Vries L, Phillip M, Lebenthal Y.Author information 1The Jesse Z and Sara Lea Shafer Institute for Endocrinology and Diabetes, National Center for Childhood Diabetes, Schneide

20、r Childrens Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.AbstractCONTEXT: Central precocious puberty (CPP), treated or untreated, may have implications in adulthood.OBJECTIVE: To assess the reproductive outcome and social adjustment of former CPP women between the 3rd and 5th decades of life.20-40年隨訪研究43大家好Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Au對象及分組 214 CPP women aged 25-56years 135 GnRHa-treated, 18 cyproterone acetate (CyA)-treated, 61 untreated CPP and of 446 controls with normal puberty, matched for age and year