齊魯醫(yī)學(xué)H型高血壓與心腦血管疾病神內(nèi)

1、高同型半胱氨酸血癥危害與防治探討系列之H型高血壓研究進(jìn)展匯報(bào) 深圳大學(xué) 生物醫(yī)藥研究所奧 薩 醫(yī) 藥 研 究 院 王 偉 博士 2021/9/291奧薩醫(yī)藥研究團(tuán)隊(duì)承擔(dān)十七項(xiàng)國際科研項(xiàng)目 科研經(jīng)費(fèi)六千多萬美元獲得NIH資助最多的華裔科學(xué)家哈佛大學(xué)獲得最多資助項(xiàng)目的科學(xué)家#在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”和“柳葉刀”發(fā)表SCI論文230篇2007年全球最有影響 3篇醫(yī)學(xué)文獻(xiàn) 推薦“必讀” *影響因子超過800分 被引用次數(shù)超過8000次2008歐洲腦卒中防治指南史上第一次引用中國人的研究2008年9月中國第一個(gè)2萬例的大型RCT研究啟動(dòng)10多萬病例16年跟蹤研究全球最有影響力 Hcy研究中心#Scienc

2、e2001年*美國千名醫(yī)學(xué)家網(wǎng)站2021/9/292NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System.ChartbookHealth, United States, 2008Mortality for CHD and StrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Morta

3、lity (1/100,000 (logscale)Heart disease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007)StrokeCHD13854211.147China211138542021/9/2932008 公布的全國第三次死因調(diào)查卒中是我國人口的首位死亡原因全因死亡腦血管病惡性腫瘤呼吸系統(tǒng)、心臟病等其他疾病%腦血管病、惡性腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民前兩位的死

4、亡原因Zhu Chen, The Third National Survey on the cause of death. Ministry of Health, Peoples Republic of China. Peking Union Medical University Press 20082021/9/294在中國腦卒中是心血管病死因的第一位，遠(yuǎn)高于冠心病5150萬監(jiān)測人群19911995年心血管病死因構(gòu)成中國醫(yī)藥報(bào) 2002.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中國MONICA研究腦卒中冠心病心血管死亡2021/9/295CC

5、CTTT中國高血壓患者M(jìn)THFR基因C677T TT型分布（北京，上海，南京，西安，沈陽，哈爾濱）我國高血壓病人MTHFR基因C677T TT型頻率（%）6050403020100我國六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.12021/9/296MTHFR C677T 基因型與同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huo et al. 2009 (paper under review)高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍2021/9/297Lancet 2005; 365: 22432薈萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型與腦

6、卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40)2021/9/298我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 2021/9/299MTHFR基因C677T多態(tài)性與高血壓在發(fā)生腦卒中事件風(fēng)險(xiǎn)的協(xié)同作用Hcy 水平=20mol/L 組Huo Y et al. 2009 (paper under review)高血壓+TT基因型設(shè)計(jì):巢式病例對照研究人群對象:39165成年人，中國安慶社區(qū)隨訪時(shí)間：平均6.2年病例組定義：隨

7、訪期間新發(fā)心腦血管事件患者對照組定義：年齡、性別和入組時(shí)間相配比, 無心腦血管事件的患者 2021/9/2910H型高血壓-我國卒中防治新策略中國高血壓75%是H型高血壓（伴有HCY升高的高血壓） 以腦卒中為主要臨床終點(diǎn)歐美地區(qū)主要是C型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓） 以冠心病為主要臨床終點(diǎn)Fight Stroke and Heart Attack !2021/9/2911國際、國內(nèi)學(xué)術(shù)會(huì)議熱點(diǎn)2008年11月柳葉刀亞洲卒中論壇 首次提出2009年6月 捷克 第7屆國際同型半胱氨酸大會(huì)2009年10月，長城會(huì) 劉力生、高潤霖、胡大一、霍勇教授聯(lián)袂主持 H型高血壓專場2009年 11月 國際心

8、血管論壇 牛津大學(xué)Clack 教授2009年 10月 11屆國際高血壓大會(huì)2010 4月 嶺南會(huì) 10余次大會(huì)主題報(bào)告 王隴德院士、胡大一、霍勇、孫寧玲、林金秀教授等國際心臟病大會(huì) WCC 廣泛關(guān)注與認(rèn)可： 主席Pekaa/前主席Shahryar AHA主席Clyde Hope2 PI Yueself 教授國際高血壓及相關(guān)疾病大會(huì) 劉力生 主席 霍勇 教授 8次主題發(fā)言2021/9/29122021/9/2913中央電視臺新聞聯(lián)播、整點(diǎn)新聞16次人民日報(bào)、光明日報(bào)、健康報(bào)等報(bào)道40次，通欄、專題報(bào)道9次大眾媒體的熱點(diǎn)2021/9/2914心血管主要危險(xiǎn)因素相對危險(xiǎn)度比較*“五高”心腦血管相對危

9、險(xiǎn)度比較1、JAMA. 1997;277:1775-17812、Diabetes Care 1999; 22(2):233-240.3、Epidemiology，1999，10(4)：391 2021/9/2915不同危險(xiǎn)因素對疾病的影響B(tài)MJ 2003;326;14192021/9/2916CCCTTT中國高血壓患者M(jìn)THFR基因C677T TT型分布（北京，上海，南京，西安，沈陽，哈爾濱）我國高血壓病人MTHFR基因C677T TT型頻率（%）6050403020100我國六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.12021/9/2917MTHFR C677T 基因型與

10、同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huo et al. 2009 (paper under review)高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍2021/9/2918Lancet 2005; 365: 22432薈萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40)2021/9/2919我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFR C677T TT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 2021

11、/9/2920MTHFR基因C677T多態(tài)性與高血壓在發(fā)生腦卒中事件風(fēng)險(xiǎn)的協(xié)同作用Hcy 水平10umol/L* Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 2021/9/2942“a reasonable approach is to determine levels of fasting homocysteine in “high-risk patients”, i.e., in those with strong family history for premature atherosclerosis or with arterial occlusive di

12、seases, particularly in the absence of other risk factors, as well as in members of their families.Statement from American Heart Association小 結(jié)HCY危害很嚴(yán)重，是卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Hcy與高血壓有協(xié)同危害H型高血壓占75%Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated

13、with stroke” Stroke 09 July, 2008 Pages 917-1036August 28, 2002Positive results from the first large intervention study of homocysteine-lowering therapyJAMA August 28, 2002, Vol 288, No. 82021/9/2943Hcy檢測方法：HPLC法 熒光偏振免疫檢測（FPIA）法酶轉(zhuǎn)換免疫測定法毛細(xì)電泳法生化法指血快速測定儀器美國75%的內(nèi)科醫(yī)師已將hcy作為常規(guī)檢測二、Hcy的檢測2021/9/2944二、Hcy的檢測

14、診斷參考：WHO ICD11 增補(bǔ)版，AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)： 空腹血漿HCY10mol/L2021/9/2945依葉 全球唯一獲準(zhǔn)治療hcy升高的藥物依葉四周即可有效降低血漿Hcy水平 * Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8 三、hHcy治療與依葉2021/9/2946葉酸與依那普利組合的Hcy最佳治療劑量0.8mg/dArch Intern Med. 2001;161:695-700三、hHcy治療長期服用大劑量葉酸：影響鋅代謝，VB12缺乏合并降壓藥作為療效指示，提高依從性。2021/9/2947依那普利提高Hcy治療依從

15、性協(xié)同作用安全 上市時(shí)間久 處方量最大 循癥醫(yī)學(xué)研究最多廣泛 有任何并發(fā)癥的H型高血壓患者都適用聯(lián)用 方便H型高血壓患者聯(lián)用任何其它藥物2021/9/2948* JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027 葉酸與ACEI合并使用時(shí)，協(xié)同降低事件效應(yīng)明顯三、hHcy治療2021/9/2949醛固酮拮抗劑強(qiáng)制性適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā) JNC7,不同藥物的強(qiáng)制適應(yīng)癥三、hHcy治療依葉 無論伴有任何并發(fā)癥的H型高血壓患者都可適用2021/9/2950名稱 單藥治療有效率受體阻滯劑 50%受體阻滯劑 50

16、-60%鈣離子拮抗劑 50-60%血管緊張素受體拮抗劑 50%利尿劑 50%血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 50-70%Barron HV.,Amidon, TM.Options in antihypertensive drug therapy Help in choosing from among the many agents. Postgrad Med. 1996,100(4):89-94高血壓單藥治療有效率2021/9/2951 ESH/ESC2007聯(lián)合用藥六邊型指南依葉 方便H型高血壓患者聯(lián)用任何其它降壓藥物三、hHcy治療2021/9/2952主要降壓藥物歷史累計(jì)銷售金額對比* IMS2

17、006年數(shù)據(jù)依葉，安全、有效最重要處方量最大 臨床驗(yàn)證最多 金標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利是國家基本藥目錄的藥物到目前為止仍是美國醫(yī)生推薦使用量最高的降壓藥物世界衛(wèi)生組織推薦的兩個(gè)降壓藥之一三、hHcy治療2021/9/2953依葉，安全、有效最重要處方量最大 臨床驗(yàn)證最多 金標(biāo)準(zhǔn)藥物三、hHcy治療2021/9/2954 主要藥物半衰期對比* FDA 官方網(wǎng)站 說明書 各指南一致推薦 一線降壓藥歐洲ESH2007共識：三、hHcy治療2021/9/2955中國ACEI專家共識表1 常用ACEI的藥理學(xué)特性藥物半衰期(h)經(jīng)腎排泄（）劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法腎功能衰竭時(shí)的劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法a巰基類 卡托普利 佐

18、芬普利羧基類 貝那普利 西拉普利 依那普利 咪達(dá)普利 賴諾普利 培垛普利 喹那普利 雷米普利 螺普利 群多普利膦酸基類 福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5100mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日5-40 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日5-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日5-40 mg，1次/日4-8 mg，1次/日10-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日1-4 mg，1次/日b10-40 mg，1次/日6.2512.

19、5 mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日2.5-20 mg，1次/日b0.5-2.5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日1-2 mg，1次/日2.5-5 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日0.5-1 mg，1次/日b10-40mg，1次/日2021/9/2956依葉的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥H型高血壓（伴有同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓）適用人群：檢測hcy高于10umol/l的高血壓患者經(jīng)驗(yàn)用藥：伴有卒中家族史、糖尿病、癲癇、吸煙、CKD、DM、DN患者，尤其是男性患者伴有各種并發(fā)癥的高血壓均

20、可使用2021/9/2957依葉的臨床應(yīng)用二、用法用量口服，每日半片-1片終身服用血壓控制不理想者與其他降壓藥物聯(lián)用可和所有的降壓藥物聯(lián)用，首選噻嗪類利尿劑、CCB2021/9/2958依葉的臨床應(yīng)用三、療效與檢測療效：一般4周即有顯著效果，4個(gè)月后較穩(wěn)定 與hcy基線水平有關(guān) 建議4個(gè)月檢測一次2021/9/2959依葉的臨床應(yīng)用四、不良反應(yīng)與處理這個(gè)劑量的葉酸非常安全，孕婦都可以服用依那普利是全球處方量最大安全性與詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的降壓藥主要有干咳副作用 反應(yīng)輕微建議持續(xù)服用 緩激肽的心血管保護(hù)作用 嚴(yán)重者減量 不耐受者撤藥2021/9/2960Hcy危害很嚴(yán)重，是動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病包括

21、冠心病、腦卒中、外周血管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Hcy與高血壓有協(xié)同危害，稱為H型高血壓中國H型高血壓發(fā)病率很高依葉是H型高血壓的唯一治療藥物小結(jié)：2021/9/2961依葉片與依那普利+葉酸的區(qū)別葉酸沒有治療高同型半胱氨酸血癥的適應(yīng)癥目前葉酸適應(yīng)癥分別為巨幼紅細(xì)胞性貧血，預(yù)防新生兒椎管畸形；上市葉酸沒有0.8mg的規(guī)格臨床研究表明，0.8mg/d葉酸作用最好；固定復(fù)方依那普利葉酸片療效優(yōu)于聯(lián)合用藥國家法規(guī)限制不容許“適應(yīng)癥以外”的處方，可能導(dǎo)致法律糾紛處方管理辦法（衛(wèi)生部第53號令） 。2021/9/2962明顯提高了降壓有效率（量的改變）依葉片與依那普利4w降壓效果比較* * Beijing Da Xue Xue Ba