胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移和化療耐藥的分子機制及臨床應(yīng)用

1、中華醫(yī)學(xué)科技獎形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎項目名稱胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移和化療耐藥的分子機制及臨床應(yīng)用推薦單位推薦單位：湖北省醫(yī)學(xué)會 推存意見：該項目深入研究了消化道中晚期腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機制、化療耐藥和敏感機制以 及新型化療藥物聯(lián)用改善腫瘤生存期機制；而在消化道早癌研究方面，開拓性的進 行早癌分子標志物篩選，發(fā)揮消化內(nèi)鏡的優(yōu)勢，使用染色內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和診斷胃腸道早 癌，冋時積極發(fā)展內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD等早癌手術(shù)治療并進行臨床推廣應(yīng)用，為今后腫瘤治療和抗癌藥物研發(fā)提供理論支持，對腫瘤的早期診斷及預(yù)后判斷均有 極大價值。該項目具有重要的臨床價值和科學(xué)意義，而且兼?zhèn)鋭?chuàng)新性、科學(xué)性和實用性

2、。根據(jù) 查新報告結(jié)果，本課題的多數(shù)研究結(jié)果均屬國際首次或率先發(fā)表，具有重要的學(xué)術(shù) 價值和應(yīng)用價值。本項目在研期間發(fā)表 SCI代表論文20篇，申請專利5項。多次主辦省級及武漢市消 化內(nèi)鏡及消化病會議及學(xué)習(xí)班，培養(yǎng)進修醫(yī)生100余人，博士生15位、碩士生17位。項目成果在全國 34家醫(yī)院推廣應(yīng)用，顯著提高了消化道早癌的診治水平，降低 了化療耐藥的發(fā)生，提高了消化道腫瘤的生存期和預(yù)后。推薦該項目申報中華醫(yī)學(xué)科技獎醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎一等獎。項目簡介一、項目研究的目的意義 ：胃腸道腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見惡性疾病，中晚期患者術(shù)后的5年生存率不到20%早期診斷治療后 5年生存率可達 90%但由于早期癥狀不

3、明顯，而且缺乏準 確的分子標志物，絕大多數(shù)胃腸道腫瘤患者就診時已達中晚期。因此，胃腸道腫瘤 的早診早治、侵襲轉(zhuǎn)移和化療耐藥是腫瘤診療和防治的重要任務(wù)。本項目組在國家 自然科學(xué)基金等的資助下，經(jīng)過10余年的研究，系統(tǒng)闡述中晚期胃腸道腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和化療耐藥發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)新型化療藥物聯(lián)用提高生存期及機制。并在消化道 早癌方面開拓性篩選早癌標志物，應(yīng)用染色內(nèi)鏡和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD實現(xiàn)早癌的早診早治。二、 主要技術(shù)創(chuàng)新點：系統(tǒng)闡述胃腸道腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機制：發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌侵襲轉(zhuǎn)移與信號通路 Gastrin/CCK2R/p190RhoGEF/FAK/Paxillin 和 PTEN/PI3K/AKT/NF

4、-kB/ Paxillin 相關(guān)；而胃癌 的侵襲轉(zhuǎn)移與信號通路 PTEN/PI3K/NFkB/ FAK相關(guān)。揭示胃腸道腫瘤化療耐藥和敏感機制，同時發(fā)現(xiàn)新型化療藥物聯(lián)用提高胃腸腫瘤生存期機制：首先，在化療耐藥方面，發(fā)現(xiàn)AKT1/NF-kB/Notch1/ PTEN 信號通路參與胃癌細胞化療耐藥，發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT參與胃癌細胞對依托泊苷和阿霉素產(chǎn)生化療耐藥；其次，在化療敏感性方面，揭示天然藥物百里醌通過對Notch1/PTEN、 AKT/mTOR/S6 NF-kB的調(diào)控而增強吉西他濱對胰腺癌化療的敏感性；發(fā)現(xiàn)阿霉素誘 PI3K/AKT通路異常激活并通過MDM2磷酸化降低胃癌細胞的化療敏感性。最后

5、，提出化療藥物聯(lián)合應(yīng)用機制，首次發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合S-1相較于單用紫杉醇，患者的耐受性更好，生存期的延長、不良反應(yīng)率少。開拓性進行胃腸道早癌分子標志物篩選：發(fā)現(xiàn)RhoGEF FAK P66shc1 , Notch1和Fasci n1的高表達與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)；發(fā)現(xiàn)Paxillin蛋白高表達與食管癌分化程度負相關(guān)；發(fā)現(xiàn)AGXT2L1低表達與胃癌和腸癌分化程度和預(yù)后相關(guān)。4.在胃腸道早癌中應(yīng)用最新內(nèi)鏡診療技術(shù)，提高早癌診治率：應(yīng)用染色內(nèi)鏡，提高 消化道早癌診斷率。首創(chuàng)多種困難部位 ESD操作策略，實現(xiàn)200余例消化道早癌 ESD 病人總體組織學(xué)治愈率達99鳩上，一年復(fù)發(fā)率為 0，三年復(fù)發(fā)率約 1.

6、3% ；經(jīng)檢索本項目研究成果國內(nèi)外未見相冋報道。經(jīng)5位國內(nèi)冋行專家鑒定，該成果達到“國際先進水平”。三、成果推廣應(yīng)用情況：本項目研究期間多次承辦中華醫(yī)學(xué)會消化內(nèi)鏡分會消化道早癌學(xué)術(shù)會議及學(xué)習(xí)班，培養(yǎng)進修醫(yī)生100余人，博士生 20余人、碩士生 60余人；研究期間發(fā)表 SCI代表 論文 20 篇，多篇發(fā)表在 Cell Death and Disease, Journal of Biological Chemistry 等高水平期刊。共申請專利5項。該成果在34家大型三甲醫(yī)院推廣應(yīng)用，顯著提升省內(nèi)外消化道腫瘤的診治水平，社會效益顯著。知識產(chǎn)權(quán)證明目錄序號類別國別授權(quán)號授權(quán) 時間知識產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明

7、人1中國實用新型專 利中國ZL. 2014 20097248.X2014-0716醫(yī)用標本測量板劉軍2中國實用新型專 利中國ZL. 2014 20097249.42014-0730內(nèi)窺鏡防護罩劉軍3中國實用新型專 利中國ZL. 2016 20241180.72016-0817一種醫(yī)用垃圾袋口固定器劉軍4中國實用新型專 利中國ZL. 2016 20239001.62016-0831一種診室專用手環(huán)劉軍5中國實用新型專 利中國ZL. 2016 20567129.52016-0613一種活檢標本濾紙固定儀成鍍代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷（期）及頁碼影響 因子通訊作 者（含共 同）SCI他引

8、次數(shù)他引 總次 數(shù)通訊作者 單位是否 含國外單位1Should an tibiotics be admi nistered after en doscopic mucosal resect ion in patie nts with colon polypsTURKISH JOURNAL OFMEDICALSCIENCES2016,46(5): 1486-14900.71于紅剛00否2Rean alysis of microRNA expressi on profilesTUMORBIOLOGY2016 ,37(11):14779-147873.65于紅剛44否ide ntifies nove

9、l biomarkers for hepatocellular carci noma prog no sis3AGXT2L1 is dow n-regulated in heptocellular carci noma and associated with abno rmal lipoge nesisJOURNAL OFCLINICALPATHOLOGY2016 ,69(3):215-22f02.687于紅剛00否4Seque nee an alysis of the HBVS protein in Chinese patients with coexist ingHBsAg and an

10、ti-HBs an tibodiesJOURNAL OFMEDICALVIROLOGY2015,87(12):2067-20731.998于紅剛88否5Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN) Represses Colon Can cer Progressi on through In hibit ing PaxillinTranscription via PI3K/AKT/NF- k B PathwayJOURNAL OFBIOLOGICALCHEMISTRY2015,290(24):15018-150294.258于紅剛2424否6Chemoresist

11、a nee to doxorubic in in duces epithelial-mese nch ymal tran siti onviaupregulati on of tran sform ing growth factor3signalingin HCT116colon can cer cellsMOLECULAFMEDICINEREPORTSI 2015,12(1):192-1981.559于紅剛1818否7Thym oquinoneDIGESTIVE2015,62.51于紅剛1818否Pretreatme ntOvercomes theInsen sitivity andPote

12、 ntiates theAn titumor Effect ofGemcitab ineThrough Abrogati on of Notch1, PI3K/Akt/mTOR RegulatedSig nali ng Pathways in Pan creatic CancerDISEASESANDSCIENCES0(4):1067-108068PTEN in hibits the in vasi on and metastasis of gastric cancer via dow nregulati on ofFAK expressi onCELLULARSIGNALLING2014 ,

13、26(5):1011-10204.315于紅剛3030否9Enhanced expressi on of long non codi ng RNACARLo-5 is associated with the developme nt of gastric cancerINTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICALAND EXPERIMENT AL PATHOLOGY2014,7(12):8471-8479/1.891于紅剛2424否10MiR-22 suppresses the proliferati on and in vasi on of gastric cancer

14、cells by in hibiti ng CD151BIOCHEMICA L ANDBIOPHYSICA L RESEARCH COMMUNICAIONS2014,445(1):175-17T 92.297于紅剛2424否11Lysophosphatidicacid stimulates activation of focal adhesion kinase and paxilli n and promotes cellDIGESTIVEDISEASES ANDSCIENCES2013,58(12):3524-35332.550于紅剛1717否motility, viaLPA1-3, in

15、humanpan creatic cancerThe否AKT1/NF-kappaB/Notch1/PTEN axis hasCELL DEATH2013 ,5.1712an importa nt role& DISEASE4:e8477于紅剛1919in chemoresista neeof gastric cancercellsRan domized phase II否study compari ngpaclitaxel with S-1CLINICAL2013,1vs. S-1 as&5(10):1.6013first-li neTRANSLATIO836-840于紅剛1414treatm

16、e nt inNAL2patie nts withONCOLOGYadva need gastriccancerOverexpressi on of否AKT decreases theMOLECULAF2013,7chemose nsitivity(5):131.48于紅剛14of gastric cancerMEDICINE87-13941212REPORTScells to cisplatin0in vitro and in vivoRegulation of AKTONCOLOGY2013,50.98否15gene expressi on by：757于紅剛1414LETTERScisp

17、latin6-760RNAi kn ockdown of否the Akt1 ge nein creases the2012,1chemose nsitivityREGULATORY76(1-32.05于紅剛1699of gastric cancerPEPTIDES):13-26cells to cisplatin1both in vitro and invivoPhospho ino sitideINTERNATIO2008,4.73否173-k in ase/AKTNAL122(2)4于紅剛119119pathway plays anJOURNAL OFimporta nt role in

18、chemoresista nee of gastric cancer cells aga inst etoposide and doxorubic in in duced cell deathCANCER433-44318Enhanced expressi on of cholecystok inin-2 receptor promotes the progressi on of colon can cer through activati on of focal adhesi on kin aseINTERNATIO NAL JOURNAL OF CANCER2006,119(12)2724

19、-27324.693于紅剛2727否19Overexpressi on of cellular FLICE-i nhibitory protein in gastric ade no carci nomaCLINICALSCIENCE2004,106(4):397-4052.168于紅剛4040否20Mutations in the S gene and in the overlapp ing reverse tran scriptase regi on in chro nic hepatitisB Chin esepatie nts with coexiste nee of HBsAg an

20、d an ti-HBsBRAZILIAN JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES2016,20(1):1-71.468于紅剛55否主要完成人和主要完成單位情況1.姓名：于紅剛排名：1職稱：教授，主任醫(yī)師主要完行政職務(wù)：科主任成人情工作單位：湖北省人民醫(yī)院況對本項目的貢獻：本項目的負責(zé)人，參與完成、指導(dǎo)項目全部內(nèi)容。在該項目中投入的工作量占本人工作總量的55%提出本項目的設(shè)計思想并申請立項，全面負責(zé)和組織本項目實施， 指導(dǎo)并監(jiān)督本項目的基礎(chǔ)研究和臨床研究，系統(tǒng)總結(jié)研究資料,闡述研究結(jié)果，形成理論。通過專題講座、國內(nèi)外會議交流、發(fā)表述評和論文、現(xiàn)場指導(dǎo)等形式促進本成果全國推廣

21、應(yīng)用。本項目相關(guān)20篇SCI代表論文的通訊作者均為本項目負責(zé)人。姓名：譚詩云排名：2職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務(wù)：科副主任，亞科主任工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的55%參與完成本項目第三和第四部分內(nèi)容，對內(nèi)鏡技術(shù)，特別是超聲內(nèi)鏡 診斷消化道早癌的推廣應(yīng)用做出重要貢獻。促進了消化道早癌分子標志物的篩查以 及富士能智能內(nèi)鏡應(yīng)用到臨床診療過程的推廣。姓名：陳明錯排名：3職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務(wù)：消化內(nèi)科黨支部書記工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的50%主

22、要參與第一、第二和第四部分實驗的構(gòu)建，負責(zé)本項目臨床探討研 究的部分課題設(shè)計及研究，積極參加胃腸道腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移、化療耐藥性以及智能內(nèi) 鏡的臨床研究。協(xié)助于紅剛教授舉辦國內(nèi)的技術(shù)交流大會，極大推進了這些技術(shù)的 推廣和應(yīng)用。姓名：沈磊 排名：4職稱：主任醫(yī)師，教授行政職務(wù)：消化II科副主任工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的55%主要參與第一部分、第三部分和第四部分實驗的構(gòu)建完成，負責(zé)腫瘤 侵襲轉(zhuǎn)移部分課題設(shè)計，重點指導(dǎo)項目的基礎(chǔ)研究內(nèi)容，主要從細胞及動物實驗系 統(tǒng)地闡明了胃腸道腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機制，為臨床診治胃腸道腫瘤提供了新思路

23、和新 靶點。同時積極協(xié)助項目負責(zé)人開展消化道早癌的早診早治，是ESD治療早癌的主要完成人之一。姓名：周巍排名：5職稱：主治醫(yī)師 行政職務(wù)：無 工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的80%主要參與第一、第二部分實驗的構(gòu)建完成，對該項目胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機 制的基礎(chǔ)研究和臨床研究以及智能內(nèi)鏡的研發(fā)做了主要貢獻，協(xié)助于紅剛教授多次 開展全國消化道早癌學(xué)術(shù)研討會及開辦培訓(xùn)班，有力地推動全省乃至全國消化道腫 瘤防治工作的發(fā)展。代表性論文12,16的第一作者。姓名：周中銀排名：6職稱：主任醫(yī)師，副教授行政職務(wù)：消化I科副主任工作單位：湖北省人民醫(yī)

24、院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的50%主要參與第二部分實驗的構(gòu)建，負責(zé)消化道腫瘤化療耐藥部分的部分課題設(shè)計及相關(guān)研究。主要研究了胃腸道腫瘤化療耐藥發(fā)生的機制，同時開發(fā)新型 化療藥物治療胃腸腫瘤，為提高胃腸道腫瘤的臨床治療水平、尋找新的化療靶點提 供新的科學(xué)依據(jù)。姓名：丁千山排名：7職稱：醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的50%主要參與第二部分的實驗構(gòu)建，是課題設(shè)計、細胞實驗和動物實驗的主要指導(dǎo)人之一，主要參與胃腸道腫瘤標志物的篩選研究，首次證實AGXT2L1在

25、胃癌和腸癌中顯著低表達，且表達強度隨腫瘤分化程度下降而減弱，提示AGXT2L1表達量對胃腸癌發(fā)展具有一定的指示作用，首次提出將AGXT2L1用于早期胃腸道腫瘤檢測以及腫瘤預(yù)后的判斷。代表性論文3的第一作者。姓名：劉軍排名：8職稱：副主任護師行政職務(wù)：護士長工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的50%主要參與第二部分實驗的構(gòu)建完成，負責(zé)消化道腫瘤化療耐藥部分的 部分課題設(shè)計及將新型化療藥物運用到臨床的研究，是藥物臨床實驗的主要負責(zé)人，為課題的推廣做出了很大貢獻，獲批了4項專利。姓名：慕剛剛排名：9職稱：主治醫(yī)師行政職務(wù)：無工作單位：湖北省人民醫(yī)院對本項目的貢獻：本項目的主要完成人之一，在該項目中投入的工作量占本人工作 總量的80%主要參與第一、第二部分的實驗構(gòu)建完成，負責(zé)項目的具體實施，重 點指導(dǎo)、完成項目的基礎(chǔ)研究內(nèi)容，包括細胞、裸鼠