胰島素抵抗與認知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機制

1、胰島素對抗與認知成效損害干系的神經(jīng)生化機制【關(guān)鍵詞】胰島素對抗;認知損害;神經(jīng)生化胰島素對抗(IR)已被以為是認知損害的緊張傷害因素，但其引起認知損害簡直切機制尚不明白。展現(xiàn)IR怎樣促進認知損害形成，及其確切的神經(jīng)生化、分子遺傳機制對付認知成效損害的防治極其緊張。本文就比年來國表里關(guān)于這方面的重要研究環(huán)境作一綜述。1IR與阿爾茨海默病(AD)病理改變及認知成效損害1.1胰島素及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)道通路非常比年來，有研究者把以腦內(nèi)胰島素信號通路停滯、IR為重要特點的散發(fā)性癡呆稱為3型糖尿膊1，2。3型糖尿病重要為腦內(nèi)胰島素成效停滯，伴有差異程度的外周IR。研究表白，在應(yīng)用胰島素滴注維持空腹血糖程度的“鉗

2、夾試驗中，老年人對胰島素的必要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖攝取量比青年人少40%，提示胰島細胞成效隨增齡而不竭落落，IR隨增齡而增長。老年人恒久高血糖和高胰島素血癥，可進一步加劇腦內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)停滯3，4。由于與認知成效相干的布局如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層不但存在高密度的胰島素受體，并且能產(chǎn)生局部胰島素，故出現(xiàn)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)停滯就一定出現(xiàn)認知成效停滯。向大鼠腦室內(nèi)注入小劑量鏈脲佐菌素(STZ)，使胰島素受體脫敏，可出現(xiàn)學(xué)習(xí)、影象和認知舉動的顯著缺陷，及能量代謝、膜磷脂身分、膽堿能和兒茶酚胺能成效非常5，這些變革與早期AD非常相似。由此可以以為，胰島素及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與認知成效嚴密相干。2IR

3、與血管性癡呆(VD)認知損害IR是老年缺血腦卒中患者認知成效落落的緊張傷害因素。在此此中，IR通過影響血管因素從而導(dǎo)致認知損害是其緊張的作用途徑。詳細有以下幾個方面。2.1醛糖復(fù)原酶活性增高，山梨醇通路激活糖尿病及IR時醛糖復(fù)原酶(AR)活性顯著加強，可凌駕正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脫氫酶(SDH)的活性并不加強，使得過多的山梨醇在體內(nèi)恒久積累。由此引起細胞內(nèi)高滲與水腫狀態(tài)，繼而直接損害細胞布局與成效，粉碎胞內(nèi)卵白質(zhì)身分及酶體系，使內(nèi)環(huán)境及代謝平衡遭到粉碎，導(dǎo)致不成逆的病理損害和成效紊亂。神經(jīng)構(gòu)造內(nèi)積累后可導(dǎo)致肌醇的大量喪失，因此肌醇的喪失會導(dǎo)致神經(jīng)成效損害及認知停滯。2.3自

4、由基產(chǎn)生過多與掃除停滯糖尿病及IR影響著自由基的形成。自由基對學(xué)習(xí)影象的損害重要在于對細胞膜上不飽和脂肪酸的粉碎和過氧化以及丙二醛(DA)產(chǎn)生所致。DA是自由基對生物細胞膜損傷后的重要代謝產(chǎn)物，與交鏈卵白質(zhì)、脂類、核酸和糖類，引起生物膜變性和粉碎。2.5高胰島素血癥促進血管損傷IR可導(dǎo)致高胰島素血癥。兩者是糖尿病大血管并發(fā)癥的緊張傷害因素。胰島素可增長腎遠曲小管對鈉水的重汲取，引起血容量增多，并快樂交感神經(jīng)活性，使小動脈對內(nèi)源性升壓物質(zhì)如兒茶酚胺的敏感性加強，加上小動脈內(nèi)游離鈣增長，使得外周阻力增高，從而導(dǎo)致血壓升高。胰島素還能刺沖動脈平滑肌細胞增殖，并促使脂質(zhì)在平滑肌細胞及成纖維細胞中沉積。

5、胰島素還可以促進肝臟合成極低密度脂卵白(VLDL)，且VLDL掃除率減慢，由此導(dǎo)致高甘油三酯血癥?？梢奍R能促進種種傷害因素配合作用，進而導(dǎo)致血管損傷及血管性認知損害。2.6血腦屏蔽的轉(zhuǎn)運成效糖尿病及IR時，由于慢性高血糖的毒性作用(腦微血管的數(shù)量淘汰、基底膜增厚等)，血腦屏蔽(BBB)的屏蔽作用和轉(zhuǎn)運成效會產(chǎn)生改變。BBB布局和成效的改變，影響到腦構(gòu)造必須營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，在灌注壓低落或血流不暢時和易引起缺氧性腦損害，從而影響認知成效。腦構(gòu)造中胰島素轉(zhuǎn)運的增長，大概對正常的腦成效產(chǎn)生負面的影響。因此，糖尿病及IR時，BBB的轉(zhuǎn)運成效停滯是影響認知損害的緊張緣故原由。3IR與混淆性癡呆認知損害認

6、知闌珊的兩個重要的希望形式為：經(jīng)典的途徑狀希望，它大概來自于進一步腦卒中產(chǎn)生;一種均質(zhì)的闌珊，它大概依賴神經(jīng)變性機制的到場。二者彼此促進導(dǎo)致癡呆的產(chǎn)生。如今傳統(tǒng)的VD和AD的分界限已漸漸模糊，現(xiàn)實上，越來越多的人以為純粹的VD和純粹的AD僅僅是兩種極度環(huán)境，而同時具有兩種癡呆的病人稱混淆性癡呆才是重要的臨床范例。缺血因素和神經(jīng)變性機制大概互為因果，終極引起認知闌珊。糖尿病IR時，大腦小血管內(nèi)皮成效和血小板凝集成效停滯加重，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增殖和血漿黏稠度增長，從而出現(xiàn)缺血性腦血管損害23。同時，糖尿病IR時腦血管的通透性顯著增長，但是腦血流量和腦血管外貌積顯著淘汰24。因此，糖尿病IR可導(dǎo)致腦血管

7、損害進而引起認知成效落落。別的，在變性性癡呆中，又有血管性認知損害的身分。推測，一方面IR重要涉及無氧酵解(代謝選擇特異性)，高糖厭氧代謝引致嚴峻的細胞內(nèi)乳酸中毒、能量代謝紊亂惡性循環(huán)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞壞死及成效停滯，從而引起腦內(nèi)能量代謝停滯，誘發(fā)一系列級聯(lián)樣病理停滯歷程，并隨之產(chǎn)生淀粉樣前體卵白的衍生和Tau卵白的高度磷酸化，組成AD的病理級聯(lián)反響的劈頭;另一方面IR引起血管病的風(fēng)險因素增長，可加快動脈硬化、淀粉樣血管病的產(chǎn)生，并由此可使臨床下的AD加快變?yōu)榕R床型AD。4題目與預(yù)測由上述資料可以看出，IR與認知成效損害的干系是顯而易見的。但是，是IR引起認知成效的損害，照舊認知損害繼發(fā)IR，二者之間確切的生化及分子機制仍舊不清朗。很多環(huán)節(jié)還必要進一步深化研究予以證明。從臨床角度，可以支持IR與認知成效損害之間干系的可靠研究資料仍舊缺乏。機制研究方面，某些不雅點仍舊不甚明白乃至存在不同等。筆者以為，以后的研究可思量在IR和癡呆的交互模子底子上舉行機制的探究。要側(cè)重搞明晰高胰島素血癥及正常狀態(tài)下，胰島素對認知成效的影響作用有何差異，胰島素在中樞的生物效能與認知損害的干系，胰