米桑-微生態(tài)活菌生物制劑-重慶(新)課件

1、腸道感染性/非感染性疾病、結(jié)腸炎癥首選治療藥物 （重慶市重點醫(yī)藥品種）米 桑(酪酸梭菌活菌膠囊) 重慶泰平藥業(yè)有限公司生產(chǎn)人體中定居的細菌 人體的皮膚、口腔、腸道、陰道中都有細菌長期存在，被稱為正常菌群。成人體內(nèi)的細菌數(shù)為1.2千克，約100萬億（1015）人體攜帶的微生物主要在腸道，占人體總微生物量約80%，細菌種類約400500種，糞便重量的1/32/5是微生物。這些細菌可分為3類：益生菌：酪酸梭菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌中間菌：糞鏈球菌、大腸桿菌有害菌：葡萄球菌、假單孢菌3腸道正常菌群在腸道的上端，腸腔內(nèi)的細菌數(shù)含量很少，一般每毫升腸液少于104 ，主要為革蘭陽性需氧菌。越向下，腸腔內(nèi)含菌

2、量越多，回腸末端革蘭陰性菌多于革蘭陽性菌，并有厭氧菌過了回盲瓣，結(jié)腸環(huán)境有利于專性厭氧菌生長，細菌數(shù)急速增加，95%以上是厭氧菌，可達到每克大便101012 。這些微生物群在人體健康時無致病性，與宿主相互制約，相互依賴，形成生理性動態(tài)平衡狀態(tài) 兼需氧菌，即中間菌：如乳桿菌、大腸桿菌、糞鏈球菌（也稱為腸球菌）等，其作用兼具生理和致病性兩個方面，具有潛在的有害性。其數(shù)量增加可導(dǎo)致腐敗物質(zhì)、細菌毒素、致癌物等而導(dǎo)致疾病或衰老。 目前世界衛(wèi)生組織已經(jīng)發(fā)出警告：應(yīng)禁止在多菌株混合益生菌類藥物中引入“糞鏈球菌（腸球菌）”，因為該菌非常容易在腸道轉(zhuǎn)化稱為條件致病菌，威脅病人（主要是兒童、嬰幼兒）健康。5腸道

3、細菌種類及其在生理和疾病中的作用6腸道菌群失調(diào)癥當(dāng)宿主、細菌及環(huán)境三者生態(tài)失調(diào)，即可引起腸道菌群失調(diào)甚至全身病癥，表現(xiàn)為需氧菌增多，厭氧菌減少;或原籍菌減少，外籍菌增多;或使用抗生素后敏感菌減少，耐藥菌增多;或腸菌寄生部位改變，如大腸桿菌轉(zhuǎn)移到膽道，引起膽道感染等。7腸道菌群失調(diào)癥根據(jù)菌群失調(diào)的程度分為3度:度（輕度）為可逆性輕度菌群失調(diào)，去除致病因素后即可恢復(fù)好轉(zhuǎn)，癥狀消失，臨床上多見于急性疾病引起的腸道功能紊亂;度（中度）菌群失調(diào)較重，去除病因常不能恢復(fù)，多有慢性腸道癥狀;度（重度）菌群失調(diào)，表現(xiàn)為菌群交替或二重感染。 8腸道菌群失調(diào)與疾?。ˋ:單純使用益生菌治療 B：益生菌合用其他藥物治

4、療）胃腸疾病名稱 菌群失調(diào)百分比 菌群失調(diào)狀況 防治建議抗生素相關(guān)腹瀉 100輕度-中度，偽膜性腸炎 A腹瀉（胃腸等） 100輕、中度或菌群紊亂 A嬰幼兒腹瀉 （消化不良） 100輕、中度A小腸細菌過長綜合癥3070輕、中度或水樣腹瀉（脂肪瀉）A腸易激綜合癥 80中、重度多見，腸道功能和內(nèi)分泌功能紊亂 B克羅恩病(結(jié)腸炎癥) 5070中、重度，可能與病毒感染密切相關(guān) B10微生態(tài)制劑（米桑酪酸梭菌活菌）微生態(tài)制劑（microecological preparation）是由正常生理性菌或其促進物質(zhì)制成的生物制劑，具有補充或促生有益生理性菌的作用，恢復(fù)和保持微生態(tài)平衡，達到防治疾病、增進健康的目

5、的 微生態(tài)制劑以活菌為主體，也包括死菌菌體及其組分和代謝產(chǎn)物，供口服或經(jīng)由其他黏膜途徑投入黏膜表面，能改善微生態(tài)的平衡，或刺激特異性和非特異性免疫機制。截止到2004年，SFDA已批準了包括米桑(酪酸梭菌活菌)等數(shù)種活菌生物制劑應(yīng)用于臨床.12腸道微生態(tài)制劑分類（米桑酪酸梭菌活菌）益生菌（probiotics）：能改善宿主腸道微生態(tài)平衡且含生理性活菌的微生物制劑，以及死菌菌體及其組分和代謝產(chǎn)物；米桑(酪酸梭菌活菌,Clostridium Butyricum): 是國外臨床治療中最常使用的活菌益生菌制劑,最早由日本千頁大學(xué)醫(yī)學(xué)部宮入近治博士發(fā)現(xiàn)，所以在日本或法國，酪酸梭菌也被稱為“宮入菌”14益

6、生菌（米桑酪酸梭菌）作用機制生態(tài)平衡: 補充優(yōu)勢菌可以抵制劣勢菌的生長。生物拮抗: 補充優(yōu)勢菌參與機體的防御屏障，其代謝產(chǎn)物丁酸、乙酸、乳酸等能阻止致病菌在腸內(nèi)定植(化學(xué)屏障)，幫助正常菌群形成生物膜樣結(jié)構(gòu)，影響過路菌或外襲菌的定植占位生長和繁殖。生物奪氧利用: 耗氧性微生物在腸內(nèi)造成厭氧菌生長的微環(huán)境，促進常駐厭氧菌(如酪酸梭菌等益生菌生理情況下在腸道內(nèi)占絕對優(yōu)勢)的生長。免疫作用：益生菌增殖時產(chǎn)生非特異的免疫調(diào)節(jié)因子，激活宿主免疫細胞，產(chǎn)生促分裂因子，促進吞噬細胞活力或作為佐劑發(fā)揮作用。15益生菌（米桑酪酸梭菌）作用機制腸道粘膜營養(yǎng)修復(fù)作用：酪酸梭菌、乳桿菌和雙歧桿菌能合成多種生物活性物質(zhì)

7、如丁酸、葉酸、煙酸、維生素B族等，促進受損腸道粘膜的再生修復(fù)、促進機體對蛋白質(zhì)、鈣、鐵和維生素D的吸收，有助消化、增進食欲之功效?？咕镔|(zhì)的產(chǎn)生：酪酸梭菌、嗜酸乳桿菌可產(chǎn)生嗜酸菌素、乳酸菌素和殺菌素等細菌素，對多種細菌具有體外抑制作用。另外，某些益生菌還能產(chǎn)生過氧化氫抑制各種細菌的過度增殖。產(chǎn)生免疫監(jiān)控活性物質(zhì)：酪酸梭菌可以在腸道內(nèi)分泌合成大量的生物應(yīng)答刺激因子，具有調(diào)節(jié)人體宿主細胞免疫應(yīng)答和免疫監(jiān)控作用，對由于腸道炎癥因子反復(fù)刺激誘發(fā)的癌變具有積極的預(yù)防作用16微生態(tài)制劑（米桑酪酸梭菌活菌）的適應(yīng)證急慢性腸道疾?。喊毙阅c炎、細菌性痢疾、腸道易激綜合征、炎癥性腸病、功能性腹瀉與便秘、抗生素

8、相關(guān)性腹瀉以及兼有腸道菌群失調(diào)的胃腸動力障礙性疾病等。輪狀病毒、卡薩奇病毒、秋季腹瀉病毒等導(dǎo)致的兒童常見的病毒性腸炎、腹瀉各種原因引起的急、慢性結(jié)腸炎.17微生態(tài)制劑（米桑酪酸梭菌活菌）的適應(yīng)證慢性肝病患者：常有腸道菌群失調(diào)、高內(nèi)毒素血癥、血氨增高等。惡性腫瘤病人進行化療或放療時常存在腸道菌群失調(diào)，使用微生態(tài)制劑可改善胃腸道功能，有利于病情改善與恢復(fù)。長時間使用抗生素的患者，尤其適用于手術(shù)后應(yīng)用抗生素的患者，改善和拮抗抗生素濫用后導(dǎo)致的菌群失調(diào)癥。哮喘頻繁發(fā)作的患者真菌感染性腸炎：長期應(yīng)用大劑量抗生素和免疫缺陷患者（）的真菌感染導(dǎo)致的腸炎18米桑 酪酸梭菌活菌膠囊作用機制高度選擇性的抑制腸出血

9、性大腸桿菌、霍亂弧菌、志賀氏痢疾桿菌等腸道致病菌的生長、繁殖;米桑在腸道的生長代謝過程中分泌產(chǎn)生多種抗菌物質(zhì)，對致病菌有明顯的生物拮抗作用;酪酸梭菌RH-2菌株可迅速定植于腸道黏膜上皮細胞,激活體內(nèi)巨嗜細胞,提高其吞噬能力,刺激腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更多的特異性抗體,抑制各種致病菌的繁殖和腸道病毒體的復(fù)制;米桑在腸道內(nèi)增殖過程中分泌大量丁酸酪酸等生物修復(fù)因子,是腸道上皮細胞再生修復(fù)的必需物質(zhì),使受損黏膜迅速修復(fù),達到抗炎抗?jié)兊纳镏委煂W(xué)作用.酪酸梭菌RH-2菌株產(chǎn)生的特殊生物因子還具有調(diào)節(jié)宿主細胞免疫應(yīng)答基因的作用,可有效監(jiān)控清除腸粘膜突變細胞,預(yù)防腸道腫瘤的發(fā)生.;酪酸梭菌從芽胞體至繁殖體會吸收

10、部份水份對腹瀉一定治療意義20感染性腹瀉米桑酪酸梭菌活菌感染性腹瀉的本質(zhì)就是腸道內(nèi)菌群失衡，腸道致病微生物過度增殖占優(yōu)勢引起疾病。感染性腹瀉分類急性感染性腹瀉炎癥性非炎癥性慢性感染性腹瀉21急性炎癥性腹瀉米桑酪酸梭菌活菌主要致病微生物的志賀菌、沙門菌、彎曲菌、腸出血性大腸桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌和溶組織阿米巴等，通常感染結(jié)腸，侵入腸道粘膜致充血水腫、炎癥性滲出，表現(xiàn)為多次小便排便，肉眼可見黏液血便，可有發(fā)熱等中毒癥狀，一般不發(fā)生脫水，糞便常規(guī)檢查白細胞陽性。23慢性感染性腹瀉米桑酪酸梭菌活菌一般在大便中找不到致病菌或只見很少的致病菌如志賀菌但腸道出現(xiàn)酪酸梭菌、雙歧桿菌、乳桿菌等原籍菌減少，而腸桿

11、菌、腸球菌數(shù)量急速增加雖然致病菌消失或減少，腹瀉卻仍持續(xù)一段時間，這是腸道微生態(tài)失衡后的自我調(diào)整過程。24常見腹瀉時腸道微生態(tài)失調(diào)米桑（酪酸梭菌活菌）急性菌痢常住菌87%消失，以厭氧菌消失占絕大多數(shù)急性腸炎主要表現(xiàn)為菌群交替征，某些過路菌占優(yōu)勢，如葡萄球菌、綠膿桿菌、白色念珠菌及大腸桿菌型急性腸炎等慢性腸炎和慢性菌痢明顯的菌群失調(diào)，常住菌消失和過路菌增加，以產(chǎn)氣克雷伯菌和變形桿菌最為常見，其次是綠膿桿菌與梭狀芽孢桿菌抗生素相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎正常菌群減少，難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，輕者為抗生素相關(guān)性腹瀉，重癥腹瀉可伴全身癥狀，發(fā)生抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎或抗生素相關(guān)性假膜性結(jié)腸炎26米桑（ 酪酸梭菌活

12、菌膠囊）優(yōu)異特性國內(nèi)注冊質(zhì)量標準最高的酪酸梭菌微生態(tài)藥品國內(nèi)最早獲批，替代進口日本產(chǎn)品?；钚跃旰孔罡叩奈⑸鷳B(tài)生物活菌藥物，遠超日本進口及國內(nèi)競爭對手產(chǎn)品，活菌數(shù)比競爭產(chǎn)品高3倍；可在常溫下長期保存，保存時間可長達2年以上。（其他生物活菌制劑藥品必需冷鏈保存運輸，不適合中國國情）。單一菌株成分，不含腸球菌（糞鏈球菌），無條件致病菌的潛在威脅。（臨床常用的三聯(lián)益生菌或混合菌株益生菌藥物均含有條件致病菌腸球菌（糞鏈球菌）27米桑 酪酸梭菌活菌膠囊與國內(nèi)競爭產(chǎn)品的比較-1米桑:重慶泰平藥業(yè)生產(chǎn),國內(nèi)最早首家獲批；是本類產(chǎn)品領(lǐng)導(dǎo)者；菌種:強勢RH-2酪酸梭菌菌株, DNA技術(shù)鑒定,制劑重量僅為200

13、毫克/粒,含活菌數(shù)量為競爭產(chǎn)品阿X寧的 2.7倍:臨床治療時每次僅需口服2粒,而每粒膠囊僅重200毫克,每次藥物攝入量僅為400毫克每日3次,每天攝入的藥物總量僅為1200毫克/日,即可達到滿意的臨床治療效果, 充分顯示米桑強勢菌株的臨床治療優(yōu)勢.阿X寧: 青島X藥業(yè)生產(chǎn),批準時間晚于重慶泰平，是本類藥品跟隨者；菌種:CGMCC313-1酪酸梭菌菌株,成品制劑重量高達420毫克/粒，活菌含量僅為米桑的 1/3.治療時每次需口服3粒,每粒膠囊重量高達420毫克,每次攝入藥物量為1260毫克，加重腸道負擔(dān)。每日2次,攝入藥物總量高達2520毫克/日,為競爭藥物米桑攝入量的2.1倍,方可達到米桑相同

14、的治療效果.28米桑 （酪酸梭菌活菌膠囊）與國內(nèi)競爭產(chǎn)品（阿泰寧）的比較-2符合臨床優(yōu)秀藥物遴選標準: 最小攝入劑量,最佳治療效果,最少不良反應(yīng). (米桑: 每日給藥量僅為1.2克)，但攝入的益生菌活菌數(shù)量是最高的） 膠囊采用雙層金屬鋁膜、內(nèi)部充氮雙層包裝, 形成厭氧環(huán)境,確保酪酸梭菌活菌不受外界含氧空氣的影響而長期存活.雙鋁金屬膜膜包裝可確保藥物不吸水、不受潮,利于膠囊內(nèi)酪酸梭菌活菌長期存活藥物成份為純活菌凍干粉,內(nèi)含特殊活菌保護劑,不含乳糖葡萄糖奶粉,尤其適合于乳糖不耐受的患者和兒童嬰幼兒.購藥費用比競爭產(chǎn)品低15%.藥物攝入過多誘發(fā)不良反應(yīng). (阿泰寧: 每日給藥量2.6克,方可達到米桑

15、同樣的治療效果)僅為普通塑料瓶裝, 不能形成厭氧環(huán)境, 不利于厭氧菌酪酸梭菌活菌膠囊的保存, 膠囊內(nèi)活菌極易死亡.塑料瓶內(nèi)僅僅放置吸潮劑, 防潮效果較雙層金屬密封薄膜相差甚遠, 活菌保存效果較差，活菌極易死亡.成份除酪酸梭菌活菌外,內(nèi)含大量的葡萄糖乳糖和奶粉,對糖類不耐受的患者及兒童不適合應(yīng)用購藥費用比米桑多15%30米桑 酪酸梭菌活菌膠囊與國內(nèi)競爭產(chǎn)品的比較-3與雙歧桿菌類比較（培菲康、貝飛達、金雙歧）1：培菲康貝飛達金雙歧等微生態(tài)類藥物，必須在以下的低溫環(huán)境下運輸和儲存，常溫下活菌極易死亡而國內(nèi)目前的藥品運輸和儲存條件無法滿足上述藥品苛刻的條件，非常容易導(dǎo)致因活菌數(shù)量因死亡下降而致藥品失效

16、。而米桑菌株可在常溫中保存。 2：培菲康貝飛達金雙歧均為三聯(lián)活菌，其中都含有“腸球菌（糞鏈球菌）”成分，該菌為條件致病菌，治療過程中極易在體內(nèi)（尤其是兒童嬰幼兒）轉(zhuǎn)化為致病菌，威脅患者安全。 3：世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)明確警示將“腸球菌（糞鏈球菌）”列為條件致病菌，禁止在治療中使用。米桑 酪酸梭菌活菌膠囊在成人急、慢腹瀉抗生素慢性肝病引起的菌群失調(diào)及腸易急惹綜合征等疾病治療中的應(yīng)用研究單位：中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院上海市消化疾病研究所北京協(xié)和醫(yī)院上海第一醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院32米桑 酪酸梭菌活菌膠囊聯(lián)合微生態(tài)制劑治療感染性腹瀉治療夏秋季急性腹瀉26

17、6 例治療慢性頑固性腹瀉87 例微生態(tài)藥物組（米桑：酪酸梭菌活菌膠囊）的治療效果明顯優(yōu)于抗菌素組.米桑 酪酸梭菌活菌膠囊在嬰幼兒腹瀉中的應(yīng)用34嬰幼兒腹瀉一般認為由輪狀病毒引起；大便菌群中雙歧桿菌減少，大腸桿菌明顯增加；慢性遷延性腹瀉的大便菌群中雙歧桿菌消失。大腸桿菌和葡萄球菌占絕對優(yōu)勢35結(jié)果判定：致病性大腸桿菌腸炎治愈標準：臨床癥狀消失；便檢菌3次陰性(原致病菌消失)；癥狀性腹瀉治愈標準：臨床癥狀消失嬰幼兒腹瀉 米桑 酪酸梭菌活菌膠囊微生態(tài)及微生態(tài)制劑與肝硬化米桑 酪酸梭菌活菌膠囊37肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的特點結(jié)腸菌群中細菌的總數(shù)增多，特別是某些G-桿菌顯著增多，如大腸桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌

18、等正常結(jié)腸內(nèi)占優(yōu)勢的厭氧菌數(shù)量顯著減少，如雙歧桿菌、真桿菌、擬桿菌正常位于結(jié)腸內(nèi)及小腸下段的某些菌種上行定植及繁衍，如結(jié)腸型細菌擬桿菌、銅綠假單孢菌、梭菌上行至回腸內(nèi)定植，產(chǎn)生毒素回腸內(nèi)原稀少的糞鏈球菌除大量繁殖外，上行定植于空腸和十二指腸內(nèi)38肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的原因肝硬化形成門脈高壓癥導(dǎo)致胃腸道淤血及組織水腫，從而影響腸腔內(nèi)環(huán)境；腸蠕動減慢延遲，微絨毛損害，降低腸道的清除能力，提供過路菌接觸黏附黏膜的機會，導(dǎo)致細菌過度生長而發(fā)生腸道菌群失調(diào)；腸黏膜內(nèi)的pH值下降，腸腔內(nèi)的pH上升，使細菌生長受到影響；腸腔內(nèi)膽鹽的缺乏等39肝硬化患者腸道菌群失調(diào)的并發(fā)癥腹瀉門脈高壓性腸病、腸黏膜分泌功能

19、紊亂及膽鹽的腸肝循環(huán)障礙致分泌性腹瀉腸道菌群失調(diào)，特別是厭氧菌及桿菌數(shù)量減少肝性腦病肝硬化患者腸道內(nèi)細菌,尤其是小腸內(nèi)擬桿菌及梭菌(腸道內(nèi)2種主要的產(chǎn)氨菌)過度生長, 顯著增加血氨和假性神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和吸收腸源性內(nèi)毒素血癥腸道菌群失調(diào)是其升高的重要原因之一40肝硬化患者腸道菌群紊亂并發(fā)癥腹水并發(fā)自發(fā)性腹膜炎腸道黏膜淤血、水腫、糜爛，防御功能明顯下降，腸道屏障作用減弱, 細菌直接進入腹腔。門體側(cè)枝循環(huán)形成，腸道細菌經(jīng)過“短路”進入體循環(huán)。肝臟枯否細胞和單核巨噬細胞系統(tǒng)作用減退或消失，有相當(dāng)部分的血流不經(jīng)過肝臟細胞的解毒處理，經(jīng)過側(cè)支循環(huán)進入體循環(huán)，導(dǎo)致細菌內(nèi)毒素血癥。細菌內(nèi)毒素引起腎臟小動脈痙攣

20、性收縮，門靜脈高壓進一步加重，肝臟受損程度惡化，毛細血管通透性增加，對利尿劑反應(yīng)性下降，腹水形成頑固性。41酪酸梭菌活菌制劑治療肝硬化腹瀉臨床觀察病例選擇：代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者43例隨機分為治療組及對照組均符合以下診斷條件:有明確肝硬化病史；便次增加3次/日或次數(shù)5次/日，外觀為稀水樣黃色便；大便常規(guī)及培養(yǎng)均陰性42治療方法均給以保肝、降酶、利尿、治療并發(fā)癥等綜合措施，同時注意防止電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡;對照組: 氟哌酸0.2g、柔酸蛋白1.0g，口服, 3次日治療組: 酪酸梭菌活菌膠囊24粒,口服, 3次日，10天為 一療程?？傆行? 治療組90%; 對照組56% 酪酸梭菌活菌應(yīng)

21、用于肝硬化腹瀉臨床觀察43 米桑（酪酸梭菌活菌制劑） 應(yīng)用于肝硬化自發(fā)性腹膜炎 治療方式對照組: 采用保肝、利尿、降低門脈壓力、補充蛋白質(zhì)等治療措施+0.2%乳酸環(huán)丙沙星注射液100ml靜滴,q.d.治療組：在上述基礎(chǔ)上+酪酸梭菌活菌膠囊24粒, p.o.，tid，10天為1個療程，共2個療程 44米桑（酪酸梭菌活菌制劑）應(yīng)用于肝硬化自發(fā)性腹膜炎療效判定：顯效：腹痛、腹瀉、發(fā)熱癥狀消失，查體腹部無壓痛，血常規(guī)正常，腹水常規(guī)檢查白細胞較治療前減少300ul或總數(shù)500ul、培養(yǎng)陰性；有效：腹痛、發(fā)熱癥狀消失，查體腹部無壓痛，血常規(guī)正常，腹水常規(guī)檢查明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀、體征、腹水常規(guī)和血常規(guī)檢查無變化45米桑（酪酸梭菌活菌制劑）肝硬化腸源性內(nèi)毒素血癥病例資料:肝硬化伴有腸源性內(nèi)毒素血癥患者，隨機分為觀察組，對照組（B）診斷符合2000年9月西安會議制定的標準治療方法：對照組：保肝、補充白