NASH領(lǐng)域研發(fā)再獲重磅進(jìn)展國(guó)內(nèi)藥企緊隨海外龍頭之后

1、目 錄C O N T E N T S月度之觀：NASH仍有大量未滿足臨床需 求，國(guó)內(nèi)進(jìn)展緊隨海外龍頭之后02月度數(shù)據(jù)前瞻：生物藥IND數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)， 聚焦新興分子臨床進(jìn)展03投資要點(diǎn)01風(fēng)險(xiǎn)提示04101.投資要點(diǎn)201投資要點(diǎn)3NASH領(lǐng)域或迎重大突破，國(guó)內(nèi)臨床緊隨海外龍頭之后根據(jù)Akero公司公告，其重磅NASH藥物Efruxifermin在IIb期HARMONY研究中獲得了積極數(shù)據(jù)，Efruxifermin28和50mg劑量組均達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)以及多個(gè)次要終點(diǎn)，NASH領(lǐng)域再添重磅候選藥物。NASH具有脂肪變性、肝細(xì)胞損傷(腫脹)和炎癥特點(diǎn)，并可伴有肝纖維化、肝硬化，可以進(jìn)一

2、步發(fā)展為肝癌甚至 肝衰竭，其覆蓋人群眾多，至今未有藥物獲批，臨床未滿足需求巨大，目前共有5款藥物處于全球三期臨床階 段，均為海外藥企。國(guó)內(nèi)最快進(jìn)度處于二期臨床階段。NASH作為是國(guó)內(nèi)外藥企積極開發(fā)的適應(yīng)癥之一，目前已有80多款候選藥物進(jìn)入了臨床階段，國(guó)內(nèi)也有20多家公司積極布局中，整體進(jìn)展緊隨海外龍頭之后。創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)，新興平臺(tái)分子仍為臨床推進(jìn)重點(diǎn)從目前2022年1-8月創(chuàng)新藥IND受理數(shù)來看，整體受理數(shù)同比基本維持穩(wěn)定，化藥與生物藥區(qū)別度進(jìn)一步加大， 化藥IND申請(qǐng)數(shù)同比下降6%，生物藥IND申請(qǐng)數(shù)同比增加19%。其中ADC，干細(xì)胞療法及基因療法IND受理數(shù) 同比增加24%，75%及233

3、%，行業(yè)整體向高技術(shù)壁壘的新興創(chuàng)新藥種類發(fā)展，呈現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展態(tài)勢(shì)。01投資要點(diǎn)4代碼簡(jiǎn)稱股價(jià)（元）2021AEPS（元）2022E2023E2021APE（倍）2022E2023E評(píng)級(jí)1548.HK金斯瑞 生物 科技16.03-0.17-0.11-0.04/推薦688331.SH榮昌生物51.480.51-1.24-1.25100/推薦1801.HK信達(dá)生物23.43-2.16-1.34-0.82/暫無1672.HK歌禮制藥2.52-0.18/暫無002317.SZ眾生藥業(yè)12.690.340.450.52372824暫無688266.SH澤璟制藥35.95-1.88-1.35-0.48/暫無

4、1093.HK石藥集團(tuán)6.700.470.510.57141312暫無重點(diǎn)公司盈利預(yù)測(cè)、估值與評(píng)級(jí)，民生證券研究院預(yù)測(cè);（注：股價(jià)為2022年09月27日收盤價(jià)，單位為人民幣；9月28日港幣兌人民幣匯率為0.91，金斯瑞生物科技EPS單位為美 元，未覆蓋公司數(shù)據(jù)采用wind一致預(yù)期）風(fēng)險(xiǎn)提示：業(yè)績(jī)不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，研發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，新業(yè)務(wù)投資不及預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，海外醫(yī)藥政策風(fēng)險(xiǎn)。投資建議：NASH領(lǐng)域作為全球至今仍未有重磅療法上市的慢性病，覆蓋人群眾多。該領(lǐng)域今年不斷有較好的二期臨床數(shù)據(jù)讀 出，其中進(jìn)展較快的已推進(jìn)至全球三期臨床，該領(lǐng)域有望迎來重大突破。綜合考慮創(chuàng)新藥企業(yè)的國(guó)際化、自主研發(fā)能力、醫(yī)藥新科技管

5、線厚度，建議關(guān)注歌禮制藥，眾生藥業(yè)，澤璟制藥。月度之觀：NASH仍有大量未 滿足臨床需求，國(guó)內(nèi)進(jìn)展緊隨 海外龍頭之后502.02NASH全球患者數(shù)目眾多，肝臟脂肪積累為重要致病因素圖表：肝臟脂肪積聚導(dǎo)致NASHNASH已成為全球重要流行病，可進(jìn)一步導(dǎo)致肝癌甚至肝衰竭非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic faty liver disease，NAFLD) 目前已是全 球流行的主要肝臟疾病之一，2016的一項(xiàng)薈萃分析估計(jì)全球NAFLD的患病 率已達(dá)到25% 。NAFLD包括非酒精性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver， NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎 (nonalco

6、holic steatohepatitis，NASH)。 NASH具有脂肪變性、肝細(xì)胞損傷(腫脹)和炎癥特點(diǎn)，并可伴有肝纖維化、肝 硬化，可以進(jìn)一步發(fā)展為肝癌甚至肝衰竭。NASH病因目前尚未確定，肥胖與糖尿病或?yàn)橹虏∫蛩啬軌蛞鹬驹诟蝺?nèi)積累的因素，都是 NAFLD以及NASH的危險(xiǎn)因素。肥胖是 NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖人群發(fā)生NAFLD的概率為正常體重人群的.倍型糖尿病與AFLD的發(fā)生以及 AFLD病人發(fā)展為NASH甚至肝硬化相關(guān).代謝綜合征被定義為具備超過種以下列舉的臨床特征：腹型肥胖，高血壓，高血糖，高血清三酰甘油，低血清高密度脂蛋白（HDL）。NAFLD與代謝綜合征涉及的所有特征

7、都有明顯關(guān)系，patient.gastro，民生證券研究院圖表：NAFLD/NASH部分致病因素6非酒精性脂肪性肝炎的診斷和治療進(jìn)展，民生證券研究院02重磅藥物療法仍未上市，未滿足臨床需求巨大圖表：體重減輕可以極大緩解NASH減重為目前針對(duì)NAFLD及NASH最成熟方法日常行為糾正：減重是NASH病人肝組織學(xué)改善的最強(qiáng)相關(guān)因素。包括健康飲食、拒 絕酒精和加強(qiáng)體育鍛煉，已經(jīng)成為NAFLD和NASH的一線治療策略。外科治療：減重手術(shù)是近年來快速發(fā)展的一種有效的減重療法。而不論減重手術(shù)抑或 行為糾正所導(dǎo)致的有效減重，都被證實(shí)能夠顯著改善NASH病人的肝組織學(xué)特征。未有重磅藥物上市，多類靶點(diǎn)為臨床研究

8、重點(diǎn)NASH目前發(fā)病機(jī)制并未闡明，這其中涉及多條通路，多個(gè)靶點(diǎn)，多種細(xì)胞交叉相互作用 ， 目前的研究還沒有找出最具說服力的NASH主要致病機(jī)理。目前NASH的藥物治療策 略主要從改善代謝功能、 減少脂肪變性 、 減少炎癥 、 停止或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程等方面進(jìn)行藥物研究，但探索可用于治療的藥物大多都是從已經(jīng)批準(zhǔn)或正在研發(fā)的用于治療型糖 尿病，肥胖等代謝類疾病的藥物著手，通過聯(lián)合治療的方式，緩解NASH的病癥，沒有從 根本上治愈NASH。目前NASH相關(guān)藥物靶點(diǎn)主要包括以下幾類：（1）核受體通路：甾體FXR激動(dòng)劑，非甾體FXR激動(dòng)劑，PPAR激動(dòng)劑，甲狀腺激素受體 激動(dòng)劑（2）肝臟脂質(zhì)代謝：脂肪酸膽酸

9、偶聯(lián)物，成纖維生長(zhǎng)因子，ACC 抑制劑，F(xiàn)ASN抑制劑（3）肝臟趨化因子受體：CCR2/CCR5趨化因子受體拮抗劑（4）靶向脂質(zhì)毒性，細(xì)胞死亡及纖維化：線粒體丙酮酸載體抑制劑， Galectin-3抑制 劑， Caspase 抑制劑，GLP1受體激動(dòng)劑，非熊去氧膽酸資料來源：林裕鈞醫(yī)師，Journal of Hepatology,圖表：NASH主要藥物靶點(diǎn)非酒精性脂肪性肝炎的診斷和治療進(jìn)展，民生證券研究院7NASH治療漸露曙光-部分海外三期臨床中期數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異02藥物類型藥物名稱靶點(diǎn)公司臨床實(shí)驗(yàn)編號(hào)初步臨床結(jié)果成纖維生長(zhǎng)因子EfruxiferminFGF21Akero Therapeutics

10、HARMONY肝纖維化改善甾體FXR激動(dòng)劑Obeticholic acidFXRInterceptREGENERATE肝纖維化改善PPAR激動(dòng)劑PioglitazonePPARTakedaPIVENS肝臟指標(biāo)改善甲狀腺激素受體激 動(dòng)劑ResmetiromTHR-Madrigal PharmaceuticalsMAESTRO-NASH2022 Q4 讀出脂肪酸膽酸偶聯(lián)物AramcholSCD1GalmedPharmaceuticalsARMOR肝纖維化改善GLP1受體激動(dòng)劑SemaglutideGLP-1RNovo NordiskESSENCE二期臨床失敗，三 期仍在進(jìn)行圖表：全球部分NASH臨

11、床海外多款NASH新藥中期數(shù)據(jù)優(yōu)異目前海外已有多款藥物進(jìn)入臨床二，三期階段，其中部分藥物根據(jù)最新的中期數(shù)據(jù)來 看整體針對(duì)NASH具備較好的治療效果，NASH治療漸露曙光。Efruxifermin：根據(jù)二期臨床Harmony的IIb期臨床結(jié)果，Efruxifermin 28和50mg劑量組均 達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)以及多個(gè)次要終點(diǎn)。在第24周時(shí)， Efruxifermin 28mg 和50mg 劑量組均達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，分別有39%和41%的患者實(shí)現(xiàn)了至少一個(gè)階 段的肝纖維化改善且NASH沒有惡化。Obeticholic acid：根據(jù)三期臨床REGENERATE (n=931)的中

12、期結(jié)果，22.4%患者每日口 服25 mg Obeticholic acid，目前已達(dá)到主要臨床終點(diǎn)：在NASH未加重的情況下獲得 至少一級(jí)的肝纖維化改善。國(guó)內(nèi)藥企NASH臨床緊隨其后8資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院藥物名稱靶點(diǎn)公司研發(fā)階段（中國(guó)）ASC40FASN歌禮制藥II 期臨床ASC41THR- 激動(dòng)劑歌禮制藥II 期臨床ASC42FXR 激動(dòng)劑歌禮制藥II 期臨床HEC96719FXR 激動(dòng)劑東陽(yáng)光藥業(yè)II 期臨床TG103GLP-1R 激動(dòng)劑天視珍生物II 期臨床TQA3526FXR 激動(dòng)劑正大天晴II 期臨床XW003GLP-1R 激動(dòng)劑先為達(dá)生物; 凱因科技II 期臨床ZS

13、P1601PDE 抑制劑眾生藥業(yè)I/II 期臨床奧貝膽酸鎂FXR 激動(dòng)劑澤璟制藥I/II 期臨床西格列他鈉PPAR激動(dòng)劑微芯藥業(yè)II 期臨床國(guó)內(nèi)目前在NASH適應(yīng)癥上最快臨床進(jìn)展仍處于II 期臨床，目前歌禮制藥的ASC40， ASC42已被FDA授予快速審批通道，正大天晴的TQA3526主要基于奧貝膽酸結(jié)構(gòu)的改 造，以期增強(qiáng)療效和減少不良事件，在奧貝膽酸治療NASH適應(yīng)癥在2020年被FDA拒 絕批準(zhǔn)后， TQA3526仍持續(xù)推進(jìn)。NASH作為是國(guó)內(nèi)外藥企積極開發(fā)的適應(yīng)癥之一，目前已有80多款候選藥物進(jìn)入了臨 床階段，國(guó)內(nèi)也有20多家公司積極布局中，整體進(jìn)展緊隨海外龍頭之后。資料來源：醫(yī)藥魔方

14、，民生證券研究院圖表：國(guó)內(nèi)部分NASH臨床月度數(shù)據(jù)前瞻：生物藥IND數(shù)持續(xù) 增長(zhǎng)，聚焦新興分子臨床進(jìn)展903.資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院03國(guó)內(nèi)CDE審評(píng)動(dòng)態(tài)更新IND承辦數(shù)保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)454546721106071875011311514216910899020040060080010001200圖表： 2018-2022年8月，創(chuàng)新藥IND與NDA承辦數(shù)量（個(gè)）INDNDA102018-2021年創(chuàng)新藥IND承辦數(shù)從454件增加至 1060件，CAGR為33%，增長(zhǎng)勢(shì)頭較為迅猛。2018-2021年創(chuàng)新藥NDA整體保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，承辦 數(shù)從113件增加至169件，CAGR為14%。2

15、022年1-8月，創(chuàng)新藥IND及NDA承辦數(shù)分別為750件及99件，同比變動(dòng)為4%及-8%。資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院03國(guó)內(nèi)CDE審評(píng)動(dòng)態(tài)更新生物藥創(chuàng)新藥IND承辦數(shù)屢創(chuàng)新高2703623975203643436866909957546005004003002001000INDNDA1541703024343083683746465739420100200300400500INDNDA112018-2021年，化藥1類新藥IND承辦數(shù)從270件增加至520件，CAGR為24%，其中2021年增長(zhǎng)勢(shì)頭明顯，同比增加30.9%，；同期生物創(chuàng)新藥IND承辦數(shù)從154件增加至434件， CA

16、GR為41%，增速最快為2020年，同比增加77%。2018-2021年，化藥1類新藥NDA承辦數(shù)從68件增加至99件，CAGR為13.34%；生物藥1類創(chuàng)新藥NDA承辦數(shù)從37件增加至57件，CAGR為15%。2022年1-8月化藥及生物藥IND承辦數(shù)分別為343件及368件，同比變動(dòng)為-6%及19%；NDA承辦數(shù)分別為54件及42件，同比變動(dòng)為 -5%及8%。圖表： 2018-2022年8月，化藥IND與NDA承辦數(shù)量(個(gè))圖表： 2018-2022年8月，生物藥IND與NDA承辦數(shù)量(個(gè))資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院03國(guó)內(nèi)CDE審評(píng)動(dòng)態(tài)更新生物藥

17、創(chuàng)新藥IND承辦數(shù)屢創(chuàng)新高2022年1-8月，化藥創(chuàng)新藥IND申報(bào)適應(yīng)癥重點(diǎn)布局在腫瘤，血液疾病及免疫。該三類適應(yīng)癥2021年同比變動(dòng)為-18%，-28%及13%。2022年1-8月，生物創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥重點(diǎn)分布于腫瘤，血液疾病及免疫。該四類適應(yīng)癥2021年同比增加13%，7%及11%。資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院94400-5057 3014138-24-24 -19-28 -280-500-400-300-200-108-100100200300400500020040060080010002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月圖表：化藥創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布（個(gè)

18、）2018年2021年1200同比變化-149548-12110161071-137-9-100130100020040060080010002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月圖表：生物藥創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布（個(gè)）2018年2021年1200同比變化1203國(guó)內(nèi)CDE審評(píng)動(dòng)態(tài)更新生物創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院圖表：生物藥創(chuàng)新藥IND適應(yīng)癥分布（個(gè)809-1000 010020030002004006008002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月2018年2021年同比變化13從目前生物藥IND分

19、子類型分析，申報(bào)重點(diǎn)集中于單抗，雙 抗，ADC，F(xiàn)C融合蛋白，干細(xì)胞療法及CAR-T療法。2022年1-7月，同比增速較高的為CAR-T(33%), ADC（24%)，干細(xì)胞療法（75%）以及基因療法（233%）。03國(guó)內(nèi)雙抗藥物最新進(jìn)展8月23號(hào)，CDE承辦了康方生物AK129的IND申請(qǐng)。AK129是康方生物獨(dú)立自主研發(fā)的靶向PD-1 和LAG-3的雙特異性抗體。AK129可同時(shí)靶向 兩個(gè)免疫抑制性受體PD-1和LAG-3，阻斷PD- 1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，同時(shí)阻斷 LAG-3與其配體MHCII等的結(jié)合，解除腫瘤微 環(huán)境中的免疫抑制。LAG-3與PD-1協(xié)同抑制抗 腫瘤免

20、疫反應(yīng)，AK129可阻斷LAG-3，提高T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，同時(shí)阻斷PD-1可促發(fā)免疫反應(yīng) 協(xié)同性增強(qiáng)，進(jìn)一步提高免疫細(xì)胞的活性，增 強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，有望表現(xiàn)出更佳的治療效 果。圖表：國(guó)內(nèi)雙抗臨床進(jìn)展臨床前HER2, HER3Zenocutuzumab勃林格殷格翰/泰格醫(yī)藥晚期惡性實(shí)體瘤IBI315信達(dá)生物癌癥實(shí)體瘤SSGJ-705三生國(guó)健,三生制藥重組抗HER2結(jié)構(gòu)域和結(jié)構(gòu) 四環(huán)醫(yī)藥,軒竹生物癌癥晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌或胃/胃食管連接處腺癌膽道癌食管腺癌胃癌;乳腺癌胃癌;HER2陽(yáng)性乳腺癌胃癌;胃食管交界處癌HER2陽(yáng)性乳腺癌肝癌肝內(nèi)膽管癌;肝細(xì)胞癌腫瘤黑素瘤暫無實(shí)體瘤LAG3, PDL1癌

21、癥OX40, PDL1腫瘤TGF-; VEGF晚期實(shí)體瘤癌癥結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤皮膚鱗狀細(xì)胞癌小細(xì)胞肺癌肝細(xì)胞癌PD1, TGF-JS201君實(shí)生物癌癥BC008-1A步長(zhǎng)生物晚期實(shí)體瘤IBI321信達(dá)生物實(shí)體瘤ZG005信達(dá)生物實(shí)體瘤AZD2936阿斯利康非小細(xì)胞肺癌PD1, TIM3BIS5健信生物肺癌卵巢癌非小細(xì)胞肺癌結(jié)直腸癌肝細(xì)胞癌GT90008抗體蛋白開拓藥業(yè)實(shí)體瘤淋巴瘤實(shí)體瘤QLS31901齊魯制藥癌癥HLX301復(fù)宏漢霖實(shí)體瘤SH006圣和藥業(yè)實(shí)體瘤PM8002普米斯生物實(shí)體瘤IMM2510昂科生物實(shí)體瘤血癌實(shí)體瘤普米斯實(shí)體瘤信達(dá)生物實(shí)體瘤羅氏中國(guó)視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫,

22、濕性年齡相關(guān)性黃斑變 性, 糖尿病黃斑水腫TIGIT; CD112R PM1009 VEGF-A; VEGF-C IBI333VEGF-A, Ang2FaricimabPD1, NASSGJ-706三生國(guó)健淋巴瘤, 實(shí)體瘤PM1022普米斯NA實(shí)體瘤實(shí)體瘤PDL1, TIGITPDL1, VEGFHB0025華奧泰生物NASSGJ-707丹生醫(yī)藥TQB2858正大天晴資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院PD1, TIGITPD1, VEGF-AAK112康方生物PDL1, TGF-BJ-005博際生物L(fēng)AG3, PD1PD1, PDL1IBI318信達(dá)生物HER2, PD1HER2zanidat

23、amab百濟(jì)神州MBS301天廣實(shí)KN026康寧杰瑞RO7247669羅氏中國(guó)MGD013再鼎醫(yī)藥/味之素/MacroGenicsAK129康方生物EMB-02岸邁生物IBI323信達(dá)生物KN052康寧杰瑞ZGGS18澤璟生物臨床狀態(tài)IND I期 II期 關(guān)鍵/III期 NDA/BLA提交日期靶點(diǎn)候選藥物公司適應(yīng)癥1403國(guó)內(nèi)ADC藥物最新進(jìn)展8月5日，CDE受理了恒瑞醫(yī)藥提交的SHR-A1811 關(guān)于HER2陽(yáng)性乳腺癌的IND申請(qǐng)。注射用SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的、以HER2為 靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）?？赏ㄟ^與HER2表達(dá) 的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過蛋白

24、 酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞 凋亡。目前已開展多項(xiàng)臨床研究，涵蓋HER2陽(yáng)性不可切 除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2表達(dá)或突變的晚期實(shí)體瘤、晚 期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、晚期結(jié)直腸癌和晚期非小 細(xì)胞肺癌。圖表：國(guó)內(nèi)ADC臨床進(jìn)展資料來源：醫(yī)藥魔方，民生證券研究院1503國(guó)內(nèi)ADC藥物最新進(jìn)展圖表：國(guó)內(nèi)ADC臨床進(jìn)展臨床前INDI期II期關(guān)鍵/III期 NDA/BLA提交日期實(shí)體瘤非小細(xì)胞肺癌頭頸部鱗狀細(xì)胞癌晚期膽道腺癌鼻咽癌 胃癌子宮內(nèi)膜癌;卵巢癌;實(shí)體瘤輸卵管癌;腹膜癌;卵巢癌HER3非小細(xì)胞肺癌腫瘤實(shí)體瘤Muc1Tub201偶聯(lián)劑晚期實(shí)體瘤nectin-4尿路上皮癌ROR1Enfortumab vedotin安斯泰來zilovertamab vedotin默沙