8藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用

1、2021/9/131第八章 藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用2021/9/132第一節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理學(xué)特點(diǎn)1、內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrine system) 內(nèi)分泌系統(tǒng)是由內(nèi)分泌腺和分散存在某些組織器官中的內(nèi)分泌細(xì)胞組成的一個(gè)信息傳遞系統(tǒng)，它與神經(jīng)系統(tǒng)密切聯(lián)系，相互配合，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的各種功能活動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定。一、基本概念2021/9/133激素(Hormone)內(nèi)分泌腺或器官組織的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌，以體液為媒介，在細(xì)胞之間遞送調(diào)節(jié)信息的高效能生物活性物質(zhì)激素遞送信息的主要作用途徑2021/9/134人體中主要的內(nèi)分泌腺：垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺、性腺、胸腺、松果體。內(nèi)分泌細(xì)

2、胞較多的組織：消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤(pán)以及下丘腦兼有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞等。內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成2021/9/135二、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能與特點(diǎn)分泌激素，對(duì)機(jī)體的功能進(jìn)行體液調(diào)節(jié)；調(diào)節(jié)機(jī)體的物質(zhì)代謝，維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)平衡；調(diào)解機(jī)體的發(fā)育生長(zhǎng)和生殖功能。1、內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能2021/9/136有特定的靶器官和細(xì)胞，并有相應(yīng)的受體。與受體結(jié)合發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用；激素分泌過(guò)多或過(guò)少引起為功能亢進(jìn)或低下。3、功能特點(diǎn)2021/9/137三、激素的作用（一）激素作用的一般特性1、信息傳遞作用: 僅起信使作用；2、作用相對(duì)特異性:對(duì)所作用的器官、組織、細(xì)胞具有一定的選擇性(故稱靶)并與其受體特異性結(jié)合；

3、3、高效能生物放大作用: 0.1g CRH 1 g ACTH 40 g cortisol2021/9/1381、相互協(xié)調(diào)：不同激素發(fā)揮同樣生理效應(yīng) 生長(zhǎng)素 血糖 腎上腺素 血糖 胰高血糖素 血糖2、相互拮抗：不同激素發(fā)揮相反生理效應(yīng) 胰島素 血糖 胰高血糖素血糖(三) 激素間相互作用方式2021/9/1393、允許作用（permissive action）：激素對(duì)某個(gè)反應(yīng)并無(wú)直接影響，但它的存在可使別的激素效應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)或明顯增強(qiáng)。如糖皮質(zhì)激素本身對(duì)平滑肌無(wú)收縮作用,但可增強(qiáng) NE對(duì)平滑肌的收縮效應(yīng)。 2021/9/1310四、激素分泌的調(diào)節(jié)1、下丘腦-腺垂體-靶腺軸的調(diào)節(jié) 甲狀腺軸 腎上腺軸

4、性腺軸2、反饋調(diào)節(jié)：長(zhǎng)反饋 短反饋 超短反饋 3、神經(jīng)調(diào)節(jié)2021/9/1311軸系反饋調(diào)節(jié) ：-長(zhǎng)反饋短反饋-超短反饋下丘腦釋放激素/釋放抑制激素腺垂體內(nèi)分泌腺促激素激素靶細(xì)胞外周效應(yīng)下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)激素分泌維持穩(wěn)態(tài)的基本調(diào)節(jié)方式2021/9/1312神經(jīng)反射性調(diào)節(jié)：內(nèi)分泌腺激素靶細(xì)胞外周效應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)激素分泌的神經(jīng)調(diào)節(jié)使激素分泌與機(jī)體功能的需求更加適應(yīng)2021/9/1313生物節(jié)律性調(diào)節(jié)：受生物鐘控制 ，維持激素的基礎(chǔ)分泌脈沖式、晝夜節(jié)律性、月、季周期性分泌2021/9/1314第二節(jié) 藥物對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷的類型藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用藥物對(duì)腎上腺的毒性作用藥物對(duì)性腺的毒性作用

5、藥物對(duì)下丘腦及垂體的毒性作用藥物對(duì)胰腺的毒性作用2021/9/13151、甲狀腺的生理學(xué)基礎(chǔ)一 藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用腺泡上皮細(xì)胞：甲狀腺激素(TH)濾泡旁細(xì)胞： 降鈣素(CT)甲狀腺是惟一將激素貯存在細(xì)胞外的內(nèi)分泌腺腺泡腔是甲狀腺激素的貯存庫(kù)，可供機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間(50-100天)利用甲狀腺模式圖毛細(xì)血管濾泡上皮細(xì)胞濾泡旁細(xì)胞膠質(zhì)2021/9/1316甲狀腺素或四碘甲腺原氨酸(T4) （90%）三碘甲腺原氨酸(T3) （9%）反-三碘甲腺原氨酸(rT3) （1%）(無(wú)活性)日分泌量 生物學(xué)活性 半衰期 T3 T4 T3 T4 T3 T4 2021/9/1317（二）甲狀腺素的形成過(guò)程胃腸I-血液I

6、-I-過(guò)氧化酶I+TGTyr碘化MITDIT耦聯(lián)MIT+DITDIT+DITT3T4TG貯存合成釋放活化蛋白水解酶T3T4MIT 一碘酪氨酸DIT 二碘酪氨酸TG 甲狀腺球蛋白血液腺胞腔2021/9/13181、促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝2、提高神經(jīng)興奮性 3、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育呆小癥及甲亢（三）甲狀腺素的功用2021/9/1319（四）甲狀腺功能的調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸甲狀腺的自身調(diào)節(jié)自主神經(jīng)對(duì)活動(dòng)的影響2021/9/13202、甲狀腺的自身調(diào)節(jié) 機(jī)體為適應(yīng)碘供應(yīng)的變化，自身調(diào)節(jié)對(duì)碘的攝取、合成及釋放甲狀腺素的能力。血碘過(guò)量 甲狀腺碘攝取 T3、T4血碘不足 甲狀腺碘攝取 T3、T4 Wolff-C

7、haikoff效應(yīng)：過(guò)量碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)3、自主神經(jīng)對(duì)活動(dòng)的影響交感神經(jīng)興奮，T3、T4；膽堿能神經(jīng)興奮，T3、T4。2021/9/1321持續(xù)缺碘沒(méi)有碘化的甲狀腺球蛋白碘攝取不足；特殊期碘需求量增加；藥物毒性作用。甲狀腺素合成減少，血中T3、T4降低TSH分泌反饋刺激垂體濾泡上皮細(xì)胞增生攝碘功能增強(qiáng)濾泡上皮不斷增生濾泡腔內(nèi)充滿膠質(zhì)甲狀腺腫大2021/9/1322長(zhǎng)期的甲狀腺?gòu)浡阅[大，使濾泡上皮由普遍性增生轉(zhuǎn)變?yōu)榫衷钚栽錾巴诵行宰儯袤w內(nèi)出現(xiàn)不同發(fā)展階段的結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫2021/9/1323克汀病或呆小癥（cretinism）由于地方性缺碘，在胎兒和嬰兒期從母體獲得或合成甲狀腺素

8、不足或缺乏，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為大腦發(fā)育不全、智力低下、表情癡呆，骨形成及成熟障礙，四肢短小，形成侏儒。2021/9/13242021/9/1325二、藥物對(duì)甲狀腺的毒性作用2021/9/1326 作用機(jī)制 藥 物影響甲狀腺攝取碘高氯酸根、硫代氰酸根等影響甲狀腺激素的合成、釋放或干擾外周T4轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3丙硫氧嘧啶、受體阻斷藥、碘及碘化物、碳酸鋰、胺碘酮、保泰松等損傷甲狀腺細(xì)胞放射性碘等免疫機(jī)制干擾素等促進(jìn)甲狀腺激素代謝苯巴比妥、苯二氮類藥物等機(jī)制未明氯丙嗪、乙酰唑胺、氯苯那敏常見(jiàn)影響甲狀腺功能的藥物 2021/9/1327甲狀腺檢查:測(cè)定甲狀腺功能 測(cè)定血漿中總T4和T3的濃度 血漿TSH基

9、礎(chǔ)濃度 游離T4濃度血漿中T3、T4水平下降 苯妥英、卡馬西平、利福平血漿中T4水平上升 放射顯影劑藥源性甲狀腺功能試驗(yàn)異常 2021/9/1328二 藥物對(duì)腎上腺的毒性作用球狀帶：鹽皮質(zhì)激素 (如：醛固酮)束狀帶：糖皮質(zhì)激素 (如：皮質(zhì)醇)網(wǎng)狀帶：少量性激素髓質(zhì)：腎上腺素、去甲腎上腺素2021/9/13291、鹽皮質(zhì)激素：促進(jìn)腎小管對(duì)鈉的重吸收和排鉀的作用保鈉排鉀。（功能水腫，高血壓）2、糖皮質(zhì)激素：血糖（促進(jìn)糖異生，抗胰島素作用），蛋白質(zhì)分解，合成，脂肪的重新分布。（功能肌肉消瘦、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄，脂肪向心性分布柯興氏綜合癥）（一）腎上腺激素的作用2021/9/1330柯興氏綜合癥202

10、1/9/13313、性激素： 雌性體內(nèi)的雄激素男性化。4、腎上腺素、去甲腎上腺素： 通過(guò)腎上腺素能受體而廣泛作用于心血管、平滑肌，影響血壓和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能。 應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，分泌較多。表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮度增加。使機(jī)體警覺(jué)性提高，反應(yīng)靈敏，呼吸加快，心率加速，血壓升高，血流重新分配(收縮內(nèi)臟中的血管來(lái)增加肌肉中的血量）。2021/9/1332 下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)功能活動(dòng)軸 糖皮質(zhì)激素對(duì)ACTH和CRH的反饋?zhàn)饔?腎上腺皮質(zhì) 腺垂體下丘腦ACTH CRH長(zhǎng)反饋超短反饋短反饋Cortisol（二）腎上腺激素分泌的調(diào)節(jié) 1、腎上腺糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)2021/9/13332、腎上腺髓質(zhì)激素的調(diào)

11、節(jié)交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng) 交感神經(jīng)興奮，末梢釋放Ach，作用于髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞上的N受體，引起E與NE的釋放。交感神經(jīng)持續(xù)興奮，酪氨酸羥化酶、多巴胺-羥化酶以及PNMT的活性均增強(qiáng)，從而促進(jìn)兒茶酚胺（NE、E）的合成。ACTH與糖皮質(zhì)激素促進(jìn)作用自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)2021/9/1334（四） 藥物對(duì)腎上腺的毒性作用1、促激素源性萎縮大量長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素2、損傷性萎縮雙氯苯二氯乙烷，二苯氯甲烷衍生物3、腎上腺髓質(zhì)增生生長(zhǎng)激素；多巴胺抑制劑；尼古丁、利血平；維生素D2021/9/1335三 藥物對(duì)性腺的毒性作用（一）藥物對(duì)睪丸的毒性 賽爾托利細(xì)胞（sertolicell,支持細(xì)胞） 睪丸間質(zhì)細(xì)胞 生精細(xì)胞

12、藥源性性腺疾病是指藥物所致性激素分泌紊亂及性腺功能障礙。男性 乳腺發(fā)育，睪丸功能障礙女性 男性化、多毛癥以及卵巢功能障礙2021/9/1336 秋水仙堿 引起塞爾托利細(xì)胞胞質(zhì)微管溶解，失去支持生精上皮的作用，導(dǎo)致生精上皮大量生殖細(xì)胞脫落。 棉酚 可干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長(zhǎng)及增殖烷化劑 作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或 導(dǎo)致畸胎2021/9/1337雄激素可替代恢復(fù)睪丸的正常生理功能用藥不合理時(shí)，可以抑制精子的生成，導(dǎo)致睪丸萎縮毒副作用： 肝臟損害、前列腺肥大、高血壓、紅細(xì)胞增多、男性乳腺發(fā)育、痤瘡、甲狀腺及腎上腺功能異常2021/9/1338（二）對(duì)卵巢的毒性作用雌激素、孕激

13、素 抑制排卵氯米芬、克羅米酚（抗雌激素類藥） 誘發(fā)排卵，治療不孕和閉經(jīng)2021/9/1339四 藥物對(duì)下丘腦和垂體的毒性作用 垂體增生性病變或腫瘤的發(fā)生與下丘腦及靶腺功能的改變密切相關(guān)。腦垂體瘤：降鈣素、咖啡因、舒必利（動(dòng)物試驗(yàn)）腦垂體激素分泌功能紊亂：氯丙嗪（DA受體阻斷）2021/9/1340垂體前葉功能低下垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism）：指因垂體前葉分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏所致兒童期生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病，表現(xiàn)為骨骼軀體生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，體型停滯于兒童期，身材矮小，皮膚和顏面可有皺紋，常伴性器官發(fā)育障礙，但智力發(fā)育正常。2021/9/1341 被喻為“明二代”的孫明明剛剛

14、嶄露頭角、被外界普遍關(guān)注的時(shí)候，他卻被查出患有腦垂體瘤，生命尚危在旦夕。2021/9/1342劉麗, 身高2.08米, 被一些媒體和其隊(duì)友稱為“鄭海霞第二”，15歲時(shí)因患巨人癥離開(kāi)籃球場(chǎng)。經(jīng)檢查，是她腦中長(zhǎng)的垂體瘤所致。2021/9/13439歲16歲23歲52歲肢端肥大癥特殊面容:下頜增大,眉弓及顴骨突出,唇厚,鼻大,舌大,臉皮變粗厚;手足肢端肥大。2021/9/13442021/9/13452021/9/1346五 藥物對(duì)胰腺的毒性作用（一）胰腺的形態(tài)結(jié)構(gòu)A細(xì)胞：占胰島細(xì)胞20%；B細(xì)胞：占胰島細(xì)胞75%；D細(xì)胞：占胰島細(xì)胞5%；2021/9/1347胰腺的生理學(xué)作用外分泌：胰液。由腺泡細(xì)

15、胞和導(dǎo)管細(xì)胞產(chǎn)生，主要成分為碳酸氫鹽和消化酶。內(nèi)分泌：A細(xì)胞分泌胰高血糖素glucagon；B細(xì)胞分泌胰島素insulin；D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素GHRIH。2021/9/1348對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)：降血糖作用胰島素分泌血糖。腎糖閾，糖尿病胰島素分泌血糖，驚厥、昏迷。對(duì)脂肪代謝：促進(jìn)合成，減少分解對(duì)蛋白質(zhì)代謝：增加合成，促進(jìn)生長(zhǎng)（二）胰腺內(nèi)分泌激素的作用1、胰島素2021/9/13492、胰高血糖素促進(jìn)糖原分解促進(jìn)糖異生促進(jìn)脂肪分解血糖酮體生成 2021/9/1350（三）藥物對(duì)胰腺的毒性作用1、直接破壞胰島細(xì)胞（大劑量）2、激活自身免疫過(guò)程而損害細(xì)胞（少量多次）常見(jiàn)藥物：鏈尿佐菌素，四氧嘧啶2021

16、/9/1351 作用機(jī)制 藥 物 影響胰島素的合成或釋放 甲苯磺丁脲、二甲雙胍、依克那肽、羅格列酮、瑞格列奈、氫氯噻嗪等 損傷胰島細(xì)胞 鏈脲佐菌素、四氧嘧啶等 干擾糖代謝糖皮質(zhì)激素等 降低血糖磺胺類抗菌藥、阿司匹林等 其他機(jī)制煙酸、甲狀腺激素、噴他咪、二氮嗪、苯妥英鈉、干擾素等常見(jiàn)影響胰腺功能的藥物 2021/9/1352第三節(jié) 內(nèi)分泌腺毒性的檢測(cè)方法肉眼觀察：鏡下觀察：光鏡檢查、電鏡檢查、免疫組織病理學(xué)檢查一、組織學(xué)檢查2021/9/13531、垂體垂體-甲狀腺系統(tǒng)：血清促甲狀腺激素(TSH)垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)：血清促腎上腺激素(ACTH)垂體-性腺系統(tǒng)：血清促卵泡激素(FSH)、黃體生成

17、素(LH)其它：促生長(zhǎng)激素(GH)二、生物化學(xué)檢查2021/9/13542、腎上腺尿17-羥皮質(zhì)類固醇，17-酮皮質(zhì)類固醇血清皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮腎上腺內(nèi)抗壞血酸含量。急性中毒時(shí)腎上腺內(nèi)膽固醇含量。ACTH3、性腺血、尿中雄激素、雌激素2021/9/13554、甲狀腺血清游離甲狀腺素（FT4）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）血清總甲狀腺素（TT4）血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）5、胰腺血糖、尿糖2021/9/1356三、功能檢查1、促甲狀腺激素釋放激素興奮試驗(yàn)靜脈注射TRH200g，TSH，不是甲亢；甲亢。2、T3抑制試驗(yàn)先測(cè)量基礎(chǔ)攝碘率?？诜?0gT3，測(cè)定攝碘率，tid6，再測(cè)攝碘率。下降大于50%，不是甲亢；下降小于50%，甲亢。2021/9/1357 二、藥物對(duì)內(nèi)分泌腺毒性研究的注意事項(xiàng) (一)人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物內(nèi)分泌腺存在著明顯差異 (二)人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物內(nèi)分泌腺對(duì)藥物毒性敏感性存在明顯差異2021/9/1358 (一)人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物內(nèi)分泌腺存在著明顯差異 在大鼠和小鼠，去甲腎上腺素和腎上腺素被貯存在不同類型的細(xì)胞中，這些細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)可以通過(guò)戊二醛固定及四氧化鋨固定后明顯地區(qū)別開(kāi)來(lái)。人類腎上腺髓質(zhì)在同一的嗜鉻細(xì)胞中可以同時(shí)包含有腎上腺素和去甲腎上腺素。 犬的甲狀腺出現(xiàn)C細(xì)胞(濾泡旁細(xì)胞)在靠近甲狀腺峽部的局部聚集是一種正常的解剖現(xiàn)象，不能認(rèn)為是C細(xì)胞增生。2021/9/1