慢性粒細(xì)胞性白血病

1、慢性粒細(xì)胞性白血病第1頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四 慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukmia)第2頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四講授目的和要求1.掌握慢性白血病的臨床表現(xiàn)，實驗室檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療原則2.熟悉慢性粒細(xì)胞白血病Ph染色體和分子生物學(xué)標(biāo)記、臨床分期、與類白血病的鑒別要點(diǎn)、第3頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四講授主要內(nèi)容一、概述二、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查三、診斷標(biāo)準(zhǔn)四、鑒別診斷五、治療第4頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四一 概述慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic mye

2、logenous leukemia, CML）是獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。中位生存期35年；大多數(shù)患者因急性變而死亡。本病患者以中年多見，20歲以下者少見，男性略多于女性。第5頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四 慢性期 加速期 急變期 TKI很好的干預(yù)了CML的自然病程，但5年后仍然有約7的患者進(jìn)展到加速期或急變期CML的自然病程激酶抑制劑（TKI）造血干細(xì)胞移植干擾素 (偶爾)Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG, et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.6第6頁，共44頁，2

3、022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1. 1 臨床表現(xiàn)：1. 1 .1起病緩慢，可表現(xiàn)為乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)表現(xiàn)。1. 1 .2當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時，可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”1. 1 .3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。二 臨床表現(xiàn)、病程演變及實驗室檢查1,慢性期（chronic phase，CP）CP（14年）AP（幾月數(shù)年）BP（幾月）第7頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1. 1 .2當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時，可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”:白細(xì)胞極度增高時（200109/L）,表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、語言不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰莖異常勃起等。1. 1

4、 .3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。第8頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1,2 實驗室檢查1,2,1 血象：1,2,1,1白細(xì)胞明顯增高，常超過20109/L ，晚期可達(dá)100109/L以上， 血片中粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞為主；原始細(xì)胞一般在13，不超過10；第9頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1,2 實驗室檢查1,2,1,2 嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞增多1,2,1,3 早期Hb及RBC輕度減少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT減少 NAP活性減低或呈陰性反應(yīng)嗜堿晚幼中幼CML血象第10頁，共44頁，

5、2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1,3 骨髓象：1,3,1 骨髓呈增生明顯至極度活躍，粒：紅約1050:1；1,3,2 紅細(xì)胞系相對減少，幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞早期常增多，晚期減少。 第11頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1,3,3 細(xì)胞分類與周圍血相似，骨髓片中，可見到各期粒細(xì)胞，其中以中、晚幼粒為主，原粒細(xì)胞及早幼粒較正常增多，但一般不超過510，嗜酸和(或)嗜堿性粒細(xì)胞增多，CML骨髓象CML骨髓象嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞1,3 骨髓象：第12頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四1,4,1 Ph染色體t(9;22)（q34;q11）9號染色體長

6、臂上C-ABL原癌基因移位至22號染色體長臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其編碼的蛋白為P210。 P210具有增強(qiáng)酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖。1,4,2 見于 95以上CMLBCR/ABL融合基因1,4 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變第13頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四2, 1. 臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、虛弱、體重下降， 脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧 血和出血， 對原來有效的藥物變得失效。2 加速期（accelerated phase，AP）: 活動期第14頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四2, 2. 實驗室檢查：2,

7、2, 1 血和/或骨髓原始細(xì)胞 10；2,2, 2 外周血嗜堿性粒細(xì)胞20；2,2, 3不明原因地血小板進(jìn)行性減少或增高原始細(xì)胞原始細(xì)胞CML加速期2 加速期（accelerated phase，AP）:第15頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四2,2, 4 除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常如8、雙Ph染色體或17號染色體長臂的等臂染色體i（17q）等2,2, 5 粒-單系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。2,2, 6 骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增加。46，xx,ph, i(17q)17號染色體長臂等臂922172 加速期（accelerated phase，A

8、P）:第16頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四3,1. 臨床表現(xiàn)：為CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL類似；多數(shù)病例為急粒變，占60；急淋變占20；3 急變期（blastic phase，BP）第17頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四3 急變期（blastic phase，BP）3,2. 實驗室檢查：3,2.1 外周血中原粒早幼粒細(xì)胞30；3,2.2 骨髓中原始細(xì)胞或原淋幼淋或原單幼單20;3,2.3 骨髓中原粒早幼粒細(xì)胞50；出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤。 CML急粒變CML急淋變CML急單變第18頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四三 診斷 不

9、明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高+NAP積分偏低或為零分+典型的血象骨 髓象+ 脾大+Ph染色體陽性. Ph染色體雖為慢粒白血病標(biāo)記染色體，但在2%急粒、5%兒童急淋及20%成人急淋白血病中也可出現(xiàn)，應(yīng)注意鑒別。第19頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四第20頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四第21頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四四 鑒別診斷1 . 類白血病反應(yīng)1，1 可找到各自的病因，并隨原發(fā)病治愈而自行緩解。1，2 其脾大常不如CML顯著，1，3 骨髓增生程度比較輕，一般以成熟階段的中性粒細(xì)胞為主，NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性，無Ph染色體，嗜酸性

10、粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。1，4 血小板和血紅蛋白量大多正常。第22頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四第23頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四 2 其他脾腫大性疾病 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。但各病均有原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，血象及骨髓象無CML的改變，Ph染色體陰性等。四 鑒別診斷第24頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四3 骨髓纖維化3,1 骨髓纖維化病人外周血白細(xì)胞數(shù)一般少于CML，且波動不大。 3, 2 NAP陽性。3,3 幼RBC持續(xù)存在于外周血中，RBC形態(tài)異常，常有淚滴樣RBC3,4 骨髓穿刺往

11、往發(fā)生“干抽”，骨髓活檢可見纖維化病變。骨纖血象骨纖活檢幼紅原始四 鑒別診斷第25頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四五 治 療第26頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四CML的治療發(fā)展歷程姑息性治療治愈性治療亞砷酸脾照射羥基脲干細(xì)胞移植聯(lián)合化療-干擾素伊馬替尼達(dá)沙替尼，尼羅替尼馬利蘭18651903195319641975198319992005Hehlmann et al., Lancet, 200727第27頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四五 治 療（一）緊急處理白細(xì)胞淤滯癥（leukostasis)血細(xì)胞單采清除化療前短期預(yù)處理

12、：口服羥基脲防治高尿酸血癥腎病防治DIC：糾正酸中毒、電解質(zhì) 紊亂并發(fā)癥。CS-3000白細(xì)胞分離機(jī) 第28頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四五 治 療（二） 化學(xué)治療 1羥基脲（hydroxyurea） 1,1 為S期特異性抑制DNA合成的藥物 1,2 特點(diǎn): 起效快(2-3天)，持續(xù)時間較短。與烷化劑無交叉耐藥性。 骨髓的抑制作用輕；停藥后能較快恢復(fù)，但仍需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)整劑量。 用法：常用劑量為3g/d，每日2次口服。待白細(xì)胞減至20109/L左右時，劑量減半。降至10109/L時，改為小劑量（0.51g/d ）維持治療。第29頁，共44頁，2022年，5月20

13、日，0點(diǎn)4分，星期四第30頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四第31頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四2白消安（busulfan，馬利蘭）起效慢(2-3周)，但持續(xù)時間較長(2-4周)。初始劑量為46mg/d，口服。還可能促使慢性期提前急變。五 治 療第32頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四3靛玉紅（indirubin）從中藥中提取的樣品。劑量為150300mg/d，tid2) 療效與白消安接近，對急變期無效。4小劑量阿糖胞苷1530mg/(m2d)，靜滴，五 治 療第33頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四（三） -

14、干擾素（ interferon-, IFN-） 機(jī)制：（1）抑制DNA多聚酶活性和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）的基因表達(dá)，從而影響自殺因子 (Fas)介導(dǎo)的凋亡；（2）還可增加Ph陽性細(xì)胞 HLA分子的表達(dá)，有利于APC和T細(xì)胞更有效地識別。五 治 療第34頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四（三） -干擾素（ interferon-, IFN-） 2. 用法：劑量為300 500萬U/d，IH or IM，每周37次，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等。3. 療效： IFN-能使50%70%的患者獲血液學(xué)CR；10%26%的患者可獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 。4. 常見不良反應(yīng)：畏寒、發(fā)熱、疲勞、厭

15、食、惡心、頭痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需減量，約25%患者因無法耐受而停藥。五 治 療第35頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四（四）甲磺酸伊馬替尼（Imatinib）BCR/ABL融合基因STI571機(jī)制：酪氨酸激酶抑制劑，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切斷CML發(fā)病主要環(huán)節(jié)。治療劑量：400600mg/d療效：血液學(xué)有效率可達(dá)98%，不良反應(yīng)：多輕微存在問題：價格昂貴 25500元/月 維持治療時間？第36頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四allo-HSCT是目前治療根治CML的標(biāo)準(zhǔn)方法，移植應(yīng)在CML慢性期緩解后盡早進(jìn)行；以45歲以下為宜。移植

16、成功者，其35年無病生存率為60%。移植方式： allo-HSCT、auto HSCT、 CBT(五) 造血干細(xì)胞移植第37頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四(六)、脾放射和脾切除 目前脾區(qū)放射偶用于伴有脹痛的巨脾以緩解癥狀。曾研究脾切除作為治療方法之一，但脾切除后既對慢性期無作用，也不能阻止急性變，更不能延長生存期，故目前多已棄用。五 治 療第38頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四附:2008NCCN CML 治療指南1 推薦伊馬替尼作為CML的一線治療2 干擾素不再推薦作為CML的首要治療選擇3 刪去(2007.NCCN)關(guān)于異基因造血干細(xì)胞 移植作為CML一線治療的推薦4 達(dá)沙替尼、尼羅替尼作為CML二線治療策 略39第39頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四CML慢性期治療原則(Hehlmann et al., Blood, 2007)1.CML的早期階段除了普通化療方案外,如果經(jīng)費(fèi)允許,可以將伊馬替尼作為治療的一線用藥,將其作為移植的橋梁.2.對伊馬替尼耐藥的患者,可以考慮增大劑量或用第二代激酶抑制劑,或進(jìn)行移植40第40頁，共44頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)4分，星期四通過第二代TKI藥物2030進(jìn)展期獲得CCyR反應(yīng)的時間一般很短，中位持續(xù)時間僅