調(diào)脂與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、調(diào)脂與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第1頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動(dòng)脈粥樣硬化可誘發(fā)心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞甚至是猝死。第2頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三心腦血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理學(xué)基礎(chǔ)。預(yù)防心腦血管病先防動(dòng)脈粥樣硬化中老年人常見病40-49歲AS的檢出率為58.36%,并隨年齡而增加?？箘?dòng)脈粥樣硬化的意義第3頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第4頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第5頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)5

2、4分，星期三第6頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三動(dòng)脈粥樣硬化歷程：多階段發(fā)展第7頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生脂質(zhì)粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第8頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三調(diào)血脂藥 HMG-CoA：他汀類藥 苯氧芳酸類：貝特類藥 膽汁酸螯合劑類：考來烯胺，考來替泊 煙酸類：煙酸，阿昔莫司

3、，煙酸肌醇脂抗氧化劑 普羅布考，維生素E多烯脂肪酸 亞油酸，多烯康調(diào)脂，保護(hù)內(nèi)皮，抗炎, 抗血栓，等 黏多糖和多糖類：肝素，酸性糖脂調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第9頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三一、構(gòu)成身體的脂質(zhì) 基本結(jié)構(gòu)親水性主要生理功能脂肪磷脂膽固醇疏水頭部親水尾部疏水親水部分和疏水部分儲(chǔ)能、維持體溫恒定、構(gòu)成生物膜的主要成分動(dòng)物細(xì)胞膜的重要成分、合成部分激素和維生素的原料R3H2C第10頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三血脂血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。甘油三酯第11頁，共

4、48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第12頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三種類功能乳糜微粒極低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯攜帶膽固醇運(yùn)送到全身組織吸收外周組織中多余膽固醇運(yùn)至肝臟第13頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第14頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三外源性CM代謝（+）加入肝Ch庫A-C-形成HDLCh第15頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三R缺陷VLDL生成復(fù)合性高脂蛋白血癥（b）結(jié)構(gòu)變異R異常家族性高Ch血癥（a）家族性高脂蛋白

5、a血癥變異LDL的代謝第16頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三VLDL的代謝VLDL肝內(nèi) TGVLDL肝外LPLIDLFAA儲(chǔ)存脂肪心肌、骨骼肌氧化50%帶入肝cellR50% HTGLLDLHDLapoC磷酯Ch 第17頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三高脂蛋白血癥分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化CMTC；TG aLDLTCbVLDL、LDLTC；TGIDL TC；TGVLDL TGCM、VLDL TC；TG CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血癥，易致AS，診斷冠心病最佳指標(biāo)第18頁，共48頁，2022年，5月20日

6、，16點(diǎn)54分，星期三HDLLDL、sLDLVLDL、IDL 30 nm2022 nm強(qiáng)效的致炎物質(zhì)915 nm強(qiáng)效的抗炎物質(zhì)apoA-IapoA-IIapoBAS實(shí)質(zhì)是一種慢性炎癥反應(yīng)。apoB濃度高于正常為AS危險(xiǎn)因子HDL、apoA濃度低于正常，也為AS危險(xiǎn)因子。第19頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三高脂血癥防治原則：控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、服用降脂藥第20頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三一、羥甲基戊二酰輔酶A (HMGCoA)抑制劑代表藥：洛伐他?。篖ovastatin，美降脂 辛伐他汀：Simvastatin，舒降之 普伐他汀：Prav

7、astatin，普拉固第21頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三小腸小腸細(xì)胞肝臟血管食物中膽固醇的吸收300500mg膽固醇自身合成膽固醇血液中膽固醇的來源自身合成膽固醇外源性內(nèi)源性第22頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三高密度脂蛋白組織細(xì)胞肝臟血管利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等膽固醇血液中膽固醇的去路膽固醇被加工成膽汁酸排出體外低密度脂蛋白第23頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第24頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三注意： 年齡 LDL R合成血內(nèi)LDL-C 老年人易發(fā)生高膽固醇血癥

8、某些激素(雌激素/甲狀腺激素)LDL R 有利于膽固醇水平降低肝內(nèi)Free Ch升高LDL R合成經(jīng)HMG-CoA還原酶合成Ch維持血內(nèi)膽固醇水平Ch清除第25頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇膽固醇合成第26頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三HMGCoAHMGCoA還原酶MVACh合成statins（）血漿Ch細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性 血LDL、TC及VLDL大劑量降低TG，升高HDL羥甲基戊二酰輔酶A抑制劑甲羥戊酸洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他?。╯imv

9、astatin）普伐他?。╬ravastatin）【藥理作用】第27頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三第28頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【體內(nèi)過程】普伐他汀：吸收迅速。具有顯著的肝臟首過清除。能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全辛伐他?。何蘸?，首過消除。t1/2長達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，95%血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出第29頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【體內(nèi)過程】普伐他?。何昭杆?。具有顯著的肝臟首過清除。能選擇性抑制肝臟Ch合成

10、，療效穩(wěn)定安全辛伐他汀：吸收好，首過消除。t1/2長達(dá)15.6h，不良反應(yīng)：肌病，橫紋肌溶解癥洛伐他?。何?0%，95%血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)P450代謝。主要分布于肝臟，83%經(jīng)由膽汁排出【臨床應(yīng)用】原發(fā)性及雜合子家族性高膽固醇血癥；膽固醇增高為主的混合性一線治療藥，一二級預(yù)防延緩/阻斷斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)第30頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【不良反應(yīng)】洛伐他?。荷俣p，偶見胃腸道反應(yīng)，肌病，極少數(shù)橫紋肌溶解癥。無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。辛伐他汀與洛伐他汀類似，肌病發(fā)生率更高。普伐他?。耗苓x擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全【藥物相互作用】洛伐他汀與膽汁酸螯合劑聯(lián)用：增強(qiáng)降低T

11、C和LDL-C療效與吉非貝齊或煙酸類藥聯(lián)用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%）與環(huán)孢霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用，肌病率增加影響香豆素抗凝藥療效第31頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三二、膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺（cholestyramine，消膽胺） 考來替泊（colestipol，降膽寧）第32頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹脂類螯合劑活性藥理作用 陰離子交換樹脂，吸附腸膽酸，阻斷肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，Ch分解為膽酸，LDLR反饋性

12、Ch TC 、LDL-C 。LDLR第33頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【臨床應(yīng)用】主要用于TC和LDL-C升高為主的單純高膽固醇血癥.【不良反應(yīng)】較多，胃腸反應(yīng)，影響脂質(zhì)、維生素和藥物的吸收?！鞠嗷プ饔谩颗c其他降脂類藥物聯(lián)用，提高療效或綜合調(diào)脂考來烯胺-普羅布考增效，不良反應(yīng)減輕與HMG-CoA抑制劑,治療嚴(yán)重高膽固醇血癥與纖維酸類藥合用，提高混合性高脂血癥療效第34頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三三、苯氧芳酸類代表藥：吉非貝齊；苯扎貝特；非諾貝特等非諾貝特：fenofibrate，力平脂吉非貝齊：gemfibrozil，諾衡，吉非羅齊苯

13、扎貝特：bezafibrate，必降脂第35頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【藥理作用】 1.抑制乙酰輔酶A羧化酶活性，降低肝臟FA合成2.抑制肝臟beta氧化酶系，促進(jìn)長鏈FA氧化3.降低乙酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶活性，抑制FFA酯化，減少VLDL合成4.提高LPL活性，促進(jìn)VLDL降解。升高HDL-C【臨床應(yīng)用】TG/VLDL升高為主的（a、 b、 ）高脂蛋白血癥。第36頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【體內(nèi)過程】三藥體內(nèi)均與葡萄糖醛酸結(jié)合；非諾貝特吸收后迅速水解，血漿蛋白結(jié)合率高，半衰期22小時(shí)；苯扎貝特與肌酐清除率有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】 一般耐

14、受性良好，胃腸道反應(yīng)（便秘，消化道不良，腹瀉）。非諾貝特影響少數(shù)患者ALT，苯扎貝特影響腎功能衰竭病人肌酐水平【藥物相互作用】影響華法令抗凝療效，影響降糖藥療效禁忌配伍：非諾貝特：與哌克昔林（肝毒），環(huán)孢霉素（腎毒）苯扎貝特：馬來酸雙環(huán)己哌啶，單胺氧化酶抑制劑第37頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三四、煙酸類代表藥物：煙酸：Nicotinic acid， 阿昔莫司：Acipimox，氧甲吡嗪，樂脂平 煙酸肌醇脂：Inositol Nicotinate，煙酸酯第38頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三食物脂肪小腸脂肪CM合成脂肪 脂肪細(xì)胞合成、儲(chǔ)存、

15、動(dòng)員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（）脂肪酶FAAIDLLDL 肝脂肪TG & VLDL合成和分泌有效降低TC , TG, LDL-C，顯著升高 HDL-C第39頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【體內(nèi)過程】煙酸吸收好，半衰期短，原形藥隨尿排出。阿昔莫司半衰期較長。煙酸肌醇脂分解成煙酸與肌醇【臨床應(yīng)用】廣譜，除型外的高脂血癥均有效,可作為一線治療藥物。煙酸痛風(fēng)、潰瘍、2型糖尿病患者禁用；阿昔莫司不影響血糖水平【不良反應(yīng)】煙酸：面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見血糖、血尿酸升高。【藥物相互作用】煙酸+纖維酸：增效煙酸+樹脂類藥：增效煙酸+HMG-CoA 增加肌炎與橫紋肌

16、溶解風(fēng)險(xiǎn)第40頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三五、抗氧化劑代表藥物：普羅布考：Probucol 維生素E：Vitamine E 第41頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三 普羅布考（probucol）【藥理作用】1.抗氧化劑，減少氧化oxLDL對AS形成的推動(dòng)，保護(hù)血管內(nèi)皮，消除膽固醇脂沉積。 2. 降低TC，降低LDL-C和HDL-C【體內(nèi)過程】吸收差，半衰期2347天【臨床應(yīng)用】 高膽固醇血癥及AS預(yù)防【不良反應(yīng)】 消化道癥狀，可延長Q-T間期。禁用于心電圖Q-T間期延長者，也禁用于能使Q-T間期延長的藥物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾等 第4

17、2頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三 維生素E（Vitamine E）典型的抗氧化作用；作為AS的輔助治療藥物。第43頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三六、粘多糖和多糖類代表藥物：低分子量肝素：Low molecular weight heparin天然類肝素：Natural heparinoid酸性糖脂類：Acidic Dextran Sulfate 第44頁，共48頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)54分，星期三【臨床應(yīng)用】低分子量肝素：依諾肝素、弗希肝素、替地肝素。用于不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死及PTCA后再狹窄天然類肝素：硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素用于缺血性心腦血管病酸性糖脂類：糖酐脂、藻酸雙脂納用于缺血性心腦血管病【藥理作用】調(diào)血脂：降低TC、LDL、TG、VLDL、升高HDL保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮：對動(dòng)脈內(nèi)皮有親和性，中和多種活性物質(zhì)抗炎：抑制白細(xì)胞致AS作用抗血栓形成阻滯AS發(fā)展：阻滯血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移，加強(qiáng)酸性成纖