制藥工藝用水講義藥監(jiān)局概要課件

1、制藥工藝用水的設(shè)計、驗證、運行和維護 廖愛國 浙江尖峰藥業(yè)有限公司1制藥工藝用水的設(shè)計、驗證、運行和維護 一、概 述1、制藥工藝用水的定義2、純化水與注射用水的區(qū)別3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求2一、概 述1、制藥工藝用水的定義21、制藥工藝用水的定義（2005年版中國藥典）工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的 方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水： 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。31、制藥工藝用水的定義（2005年版中國藥典）工藝用水：

2、藥品2、注射用水與純化水的主要區(qū)別 /注射用水純化水制備途徑不同上述上述內(nèi)毒數(shù)要求不同0.25Eu./ml/微生物限度10個/100ml100個/ml使用范圍見驗證指南42、注射用水與純化水的主要區(qū)別 /注射用水純化水制備途徑不同3、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）GMP 第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。 接下頁53、GMP

3、對工藝用水系統(tǒng)的要求（1）53、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）GMP第七十一條根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并定期檢驗，檢驗有記錄應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期接下頁63、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（2）GMP第七十一條63、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）GMP附錄一，第5條水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護應(yīng)能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP附錄一，第4條 藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng)73、GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求（3）GMP附錄一，第5條7二、工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計要求1、水質(zhì)與水的凈化技術(shù)與工藝流程。2、純化水/注射用水制備的設(shè)計要求。

4、3、純化水/注射用水系統(tǒng)的設(shè)計要求8二、工藝用水（純化水、注射用水）的設(shè)計要求1、水質(zhì)與水的凈1、水質(zhì)與水的凈化 水中的雜質(zhì)包括： 1）電解質(zhì) 2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。 4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物 5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原91、水質(zhì)與水的凈化 水中的雜質(zhì)包括：9前處理、脫鹽、后處理1.2 水的凈化技術(shù) （一） 純化水的

5、制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求； 純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng)貯罐，分配，滅菌+10前處理、脫鹽、后處理1.2 水的凈化技術(shù) （一） 1.2 水的凈化技術(shù)脫鹽技術(shù) 視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。111.2 水的凈化技術(shù)脫鹽技術(shù) 視含鹽量用電滲1.2水的凈化技術(shù)后處理技術(shù)紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾121.2水的凈化技術(shù)后處理技術(shù)紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾1.2 制 備 工 藝飲用水原水泵石英砂過濾器活性碳過濾器5um保安過濾一級RO二級RO高壓泵中

6、間水箱純化水箱紫外殺菌除菌過濾使用點1使用點2使用點3絮凝劑阻詬劑131.2 制 備 工 藝飲原石5um使用點1使用點2使用點3絮1.2 水的凈化技術(shù)（二） 注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求； 注射用水內(nèi)螺旋多效蒸餾水機純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)141.2 水的凈化技術(shù)（二） 注射用水的制備以2.純化水/注射用水制備的設(shè)計要求。2.1 一般原則 以水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) 應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水質(zhì)數(shù)據(jù) 選用適當(dāng)?shù)?，?jīng)濟的技術(shù)手段，并非運用上述所有處理技術(shù)152.純化水/注射用水制備的設(shè)計要求。2.1 一般

7、原則 2.2 預(yù)處理設(shè)計要求 （一）預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備水源中懸浮物含量較高需設(shè)置砂濾（多介質(zhì)）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌162.2 預(yù)處理設(shè)計要求 （一）預(yù)處理設(shè)備可據(jù)水質(zhì)情況配備162.2 預(yù)處理設(shè)計要求（二） 選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 選用活性碳過濾器，要求有反洗，消毒功能。 172.2 預(yù)處理設(shè)

8、計要求（二） 選用多介質(zhì)過濾器和軟化器，2.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求1去離子器，應(yīng)在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐； 若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材或是3； 通過混床的直接入純水罐前，應(yīng)設(shè)微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應(yīng)配有壓差表； 循環(huán)管線應(yīng)設(shè)電導(dǎo)儀（手動自動記錄）； 182.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求1去離子器，應(yīng)在線再生；酸2.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應(yīng)有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；陰、陽混床及反滲透裝置，EDI，應(yīng)設(shè)有定期反洗裝置前處理階段管材選用B工程塑料

9、等耐壓，應(yīng)耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應(yīng)選用不銹鋼材192.3 脫鹽過程及其后處理設(shè)計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰2.4 注射用水系統(tǒng)設(shè)計要求 蒸餾水機的設(shè)計要求A.材質(zhì)：316L不銹鋼材料，拋光并鈍化處理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排氣 202.4 注射用水系統(tǒng)設(shè)計要求 蒸餾水機的設(shè)計要求203. 純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計3.1 純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾

10、：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器213. 純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計3.1 純水/注射用3.2注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計要求1 A、316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。 B、貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。 C、采用蒸汽消毒時，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器相應(yīng)的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。 D、應(yīng)設(shè)加熱夾套。呼吸器應(yīng)有防止產(chǎn)生或消除冷凝水的措施。 E、貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。 F、輸送泵耐受高溫

11、，并選擇機械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應(yīng)較小。電機功率應(yīng)足夠大。 G、泵的潤滑劑采用水本身。 H、 管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。223.2注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計要求1 A、316L不銹3.2注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求 I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結(jié)水問題。 J、管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應(yīng)裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。 K、使用點裝閥門處的死角長度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍。 L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常 為聚丙氟乙烯材質(zhì)。 M、貯存、分配系統(tǒng)應(yīng)配備壓

12、力，溫度、流量、電導(dǎo)等儀器表，必要的控制 調(diào)節(jié)器。 N、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在121oC以上。 P、整個系統(tǒng)設(shè)置必要的取樣閥，取樣閥應(yīng)避免死角，耐受滅菌操作。233.2注射用水的貯存、分配系統(tǒng)的設(shè)計要求 I、管路上有3.3、滅菌方法通常有下列滅菌方法1）熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環(huán)，1小時以上 純化水系統(tǒng)采用2）熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上， 注射用水貯存分配系統(tǒng)采用3）化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4） 臭氧消毒5）紫外線消毒 熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多

13、處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。 活性炭可采用巴氏消毒243.3、滅菌方法通常有下列滅菌方法244、純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證 1 、系統(tǒng)安裝確認 1.1 文件準(zhǔn)備-流程圖、設(shè)計參數(shù)、調(diào)試記錄、儀表鑒定記錄、操作SOP 1.2 裝置確認-對照圖紙、規(guī)范檢查裝置及水電汽氣、儀表等安裝、連接情況 1.3 管道確認-焊接質(zhì)量、清洗（純化水、堿液、沖洗）、鈍化、消毒 1.4 儀器儀表確認-準(zhǔn)確度、靈敏度 2、 系統(tǒng)運行確認 2.1 檢查設(shè)備運行-按設(shè)備逐個檢查 2.2 操作參數(shù)檢測-按設(shè)計和操作手冊檢測 2.3 檢查管路管件-管道、閥門、密封圈254、純化水、注

14、射用水系統(tǒng)的驗證 1 、系統(tǒng)安裝確認25純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證3、 系統(tǒng)驗證 驗證時間-一周（5天或7天）為一周期，連續(xù)3次 取樣頻率-儲水罐、總送回水口天天取，各使用點一 周期1次，連續(xù)3次 合格標(biāo)準(zhǔn)-按藥典4 、系統(tǒng)監(jiān)控 取樣點水質(zhì)不合格應(yīng)重新取樣驗證 驗證合格后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測1年。儲罐、總管、使用點每周1次， 最遠點每天1次 系統(tǒng)改建、長期停產(chǎn)后要重驗證 考察在全年四季源水水質(zhì)波動及全年操作條件下系統(tǒng)具有可靠性和一致性。 三個階段共計一年時間。26純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證3、 系統(tǒng)驗證265、純化水、注射用水系統(tǒng)的日常維護部位維護項目維護周期1、原水箱罐內(nèi)清洗一次/季2、機械過濾器正

15、洗 反洗P0.08MPa或SDI 43、活性碳過濾器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳過濾器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更換消毒/3月 更換/年 定期補充6、RO膜2檸檬酸清洗P0.4MPa 或每半年7、RO膜消毒劑浸泡 停產(chǎn)期8、純化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外燈管 定時更換 進口7000h 國產(chǎn)2000h10、注射用水罐、管道 清洗 滅菌 一次/每周11、除菌過濾器在線消毒滅菌 更換 每月檢測 每年更換12、呼吸器在線消毒滅菌 更換每兩月檢測 每年更換275、純化水、注射用水系統(tǒng)的日常維護部位維護項目維護周期1、原純化水、注射用水系統(tǒng)的日常檢查部位檢查項目

16、檢查周期1、飲用水防疫站全檢至少一次/每年2、機械過濾器P SDI 一次/2h3、活性碳過濾器P 一次/2h4、活性碳過濾器余氯 一次/2h5、RO膜P 電導(dǎo)率 流量 一次/2h6、紫外燈管計時器時間 二次/每天7、純化水電導(dǎo)率 酸堿度 氨 氯化物 一次/2h8、純化水 全檢 每周9、注射用水 電導(dǎo)率 PH 氨 氯化物 一次/2h10、注射用水 全檢 每周11、注射用水溫度 儲灌 回水溫度 一次/2h28純化水、注射用水系統(tǒng)的日常檢查部位檢查項目檢查周期1、飲用水 疏水性呼吸器的積水問題1、呼吸器作用：向貯罐注水水時，空氣向外排出， 貯罐出水，外部空氣經(jīng)呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態(tài)。2、疏水性材質(zhì): 聚四氟乙烯 3、過濾器底部結(jié)水的質(zhì)量風(fēng)險： 微生物的生長、 罐體吸扁、 冷凝水倒流4、采取的防止措施 a 濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭 b 濾器底部加排液閥 c 在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套， 可以防止冷凝水的產(chǎn)生。 40 d b與c結(jié)合使用29 疏水性呼吸器的積水問題1、呼吸器作用：向貯罐注