卵巢癌的新輔助化療課件

1、卵巢癌的新輔助化療郄 明 蓉四川大學(xué)華西附二院婦產(chǎn)科卵巢癌的新輔助化療郄 明 蓉背景 卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤 粗發(fā)病率 18/10萬人/年 粗死亡率(crude death rate, CDR) 12/10萬人/年 （2009年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)婦科腫瘤指南） 晚期卵巢癌患者的5年生存率：30%左右背景 卵巢癌是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案 IIbIIIc期 手術(shù)：經(jīng)腹全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜切除和最大限 度的腫瘤病灶減滅術(shù) 術(shù)后推薦標(biāo)準(zhǔn)化療方案：卡鉑57AUC紫杉醇 175mg/m2/3h，6個(gè)療程，療程間隔3周 若初治手術(shù)未達(dá)理想腫瘤減滅，化療3療程后對(duì)于 有反應(yīng)性者

2、或腫瘤未進(jìn)展者應(yīng)行中間性腫瘤減滅術(shù)，術(shù)后再化療3個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)治療方案 IIbIIIc期標(biāo)準(zhǔn)治療方案IIbIIIc期無證據(jù)表明對(duì)化療后完全緩解的患者施行二次探查術(shù)對(duì)其生存有益，該手術(shù)僅用于臨床試驗(yàn)，且二次腫瘤減滅術(shù)其價(jià)值亦不明確腹腔化療應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療方案IIbIIIc期標(biāo)準(zhǔn)治療方案IIbIIIc期新輔助化療對(duì)因腫瘤因素或者患者因素不能施行理想手術(shù)切除的病人是一種有效的治療策略，但生存期可能短于初次理想手術(shù)加化療的患者（2009年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)婦科腫瘤指南）標(biāo)準(zhǔn)治療方案IIbIIIc期標(biāo)準(zhǔn)治療方案 期 體質(zhì)好的年輕患者，僅有胸水、腫瘤轉(zhuǎn)移病灶不大，無重要臟器功能障礙，手術(shù)模式同

3、期處理失去手術(shù)機(jī)會(huì)者，取得活檢證據(jù)后，行姑息性化療，方案同前（2009年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)婦科腫瘤指南）標(biāo)準(zhǔn)治療方案 期 卵巢癌腫瘤減滅術(shù) Bristow等經(jīng)Meta分析得出：每增加10.0%的減瘤 度，中位生存率增加5.5%盡可能縮小手術(shù)殘留病灶成為晚期卵巢癌手術(shù)治 療的目標(biāo)(Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta- an

4、alysis J. J Clin Oncol, 2019,20(5):1248-1259) 卵巢癌腫瘤減滅術(shù) Bristow等經(jīng)Meta分析得出：每增卵巢癌腫瘤減滅術(shù) 現(xiàn)狀僅23%的期患者和8%的期患者能達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Schwartz PE. What is the role of neoadjuvant chemotherapy in the management of ovarian cancer? Oncology (Williston Park). 2019 Sep;22(10):1118-25; Discussion 1130, 1132, 1134). 期望迫切需要一種

5、新的治療模式來改善預(yù)后卵巢癌腫瘤減滅術(shù) 現(xiàn)狀新輔助化療的概念 尚無明確定義 一般是指對(duì)惡性腫瘤在實(shí)施主要的治療手 段前給予的輔助性化療，一定療程后再根 據(jù)情況給予或不給予主要治療新輔助化療的概念 卵巢癌新輔助化療的概念 1979年 耶魯大學(xué)Schwartz教授提出并采用 一般指在卵巢癌初次細(xì)胞減滅術(shù)前給予的 化療，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經(jīng)過 幾個(gè)療程的化療后再予以間隔手術(shù) 卵巢癌新輔助化療的概念卵巢癌新輔助化療指征 最初：限于一般情況差、不能耐受細(xì)胞減滅術(shù)的晚期卵巢癌患者 現(xiàn)指征拓寬到：經(jīng)術(shù)前評(píng)估無法達(dá)到理想 減滅術(shù)的患者卵巢癌新輔助化療指征 理想腫瘤減滅術(shù)的標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)不一 包括：無肉眼殘

6、留病灶，殘留病灶直徑 =1cm及殘留病灶直徑5000ml患者一般情況差，WHO評(píng)分2-3對(duì)符合2條或以上相對(duì)指征才選擇新輔助化療(Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking surgery in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 285 patients. Gynecol Oncol , 2019 , 71 : 431 - 436.) 卵巢癌新輔助化療指征 相對(duì)指征卵巢癌新輔助化療指征

7、 化療前診斷 新輔助化療前獲得細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)的診斷是十分必要和極為重要的 目前多采用胸腹水中查找脫落細(xì)胞或B超監(jiān)視下細(xì)針穿刺的方法取得病理學(xué)證據(jù)卵巢癌新輔助化療指征 化療前診斷能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估影像學(xué)檢查 CT、MRI預(yù)測(cè)不能行理想減滅的價(jià)值相同，敏感性58-100%，陽性預(yù)測(cè)值67-100% 標(biāo)準(zhǔn)：是上腹部或腹腔外病灶12cm，上腹部病灶包括可能累及小腸系膜、脾、肝胃韌帶、脾胃韌帶、肝表面或?qū)嵸|(zhì)、腸系膜等部位病灶、橫膈病灶、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域病灶 (Qayyum A , Coakley FV , Westphalen AC , et al . Role of CT and MRI i

8、maging in predicting optimal cytoreduction of newly diagnosed primary epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol , 2019 , 96 : 301 - 306.) 能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估影像學(xué)檢查能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè) Chi等報(bào)道，CA125500U/ml者22%的理想減滅率 以CA125值500U/ml判斷能否行理想減滅： 敏感性78%，特異性73%(Chi DS , Venkatraman ES , Masson V , et al . The abilit

9、y of preoperative serum CA125 to predict optimal primary tumor cytoreduction in stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol , 2000 , 77 : 227 231. )能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè)能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè) Brockbank等研究發(fā)現(xiàn)，以CA125 586 U/ml為截 點(diǎn)，總體特異度為88.5%，敏感度為80.0%，陽性 預(yù)測(cè)值為85.7%（Brockbank EC, Ind TE, Barton DP,

10、et al. Preoperative predictors of suboptimal primary . Surgical cytoreduction in women with clinical evidence of advanced primary epithelial .ovarian cancer J. Int J Gynecol Cancer, 2019, 14(1): 42 50）能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè)能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè) 趙曉東等選擇750IU/ml為界值,預(yù)測(cè)OC的敏感性 為64.7%, 特異性為65.4%, 陽性預(yù)測(cè)值為55.0

11、%, 陰性預(yù)測(cè)值為73.9%。（趙曉東, 張毅.期卵巢上皮癌術(shù)前CA125 水平與手術(shù)徹底性的關(guān)系J.中國(guó)腫瘤臨床,2019,30(10):718 720）能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估血清CA125檢測(cè)能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估腹腔鏡 Vergote等報(bào)道，對(duì)于77例經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估為不能達(dá)理想減滅者行開放式腹腔鏡檢查重新評(píng)估，結(jié)果28例被認(rèn)為可達(dá)理想減滅，平均7天后行初次細(xì)胞減滅術(shù)，79%最大殘留灶直徑小于0.5cm (Vergote I , DeWever I , Tjalma W, et al . Neoadjuvant chemotherapy or primary debulking su

12、rgery in advanced ovarian carcinoma : a retrospective analysis of 285 patients. Gynecol Oncol , 2019 , 71 : 431 - 436.) 能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估腹腔鏡能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估 腹腔鏡 Fagotti等研究表明，腹腔探查評(píng)估滿意減瘤術(shù)的 可行性，準(zhǔn)確度為為90.0%, 陽性預(yù)測(cè)值為87.0%, 陰性預(yù)測(cè)值為100.0%; 腹腔鏡探查的各個(gè)指標(biāo)準(zhǔn)確度在80.0%100.0%, 其中腹腔鏡評(píng)估增大淋巴結(jié)的準(zhǔn)確度最低( 80.0%)(Fagotti A, Fanfani F, Lud

13、ovisi M, et al. Role of laparoscopy to assess the chance of optimal cytoreductive surgery in advanced ovarian cancer: a pilot studyJ. Gynecol Oncol, 2019, 96(3): 729735)能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估 腹腔鏡能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估腹腔鏡 術(shù)前影像檢查聯(lián)合腹腔鏡探查術(shù)評(píng)估滿意減瘤術(shù)可行性并不能提高總體陽性率 腹腔鏡應(yīng)用可能增加切口癌腫轉(zhuǎn)移，但對(duì)總體生 存率并無影響 腹腔作為滿意減瘤術(shù)的評(píng)估手段具有很好的前景 能否達(dá)理想減滅的術(shù)前評(píng)估腹

14、腔鏡卵巢癌新輔助化療方案 化療方案種類繁多 多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，包括經(jīng)典的TC、TP方案及PC、PAC、PAF等 基本同術(shù)后化療方案卵巢癌新輔助化療方案 化療方案種類繁多卵巢癌新輔助化療療程國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道多為3-6個(gè)療程，以3個(gè)療程居多（Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A systematic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cy

15、toreduction. Gynecol Oncol. 2019;104:48090.） 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多為1-3個(gè)療程，以1-2個(gè)療程居多卵巢癌新輔助化療療程國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道多為3-6個(gè)療程，以3個(gè)療程卵巢癌新輔助化療給藥途徑 包括靜脈、腹腔或動(dòng)脈化療 國(guó)外報(bào)道多采用靜脈途徑 國(guó)內(nèi)報(bào)道中途徑多樣，且較國(guó)外報(bào)道中更 多采用腹腔化療途徑卵巢癌新輔助化療給藥途徑 包括靜脈、腹腔或動(dòng)脈化療疾病相關(guān)情況的比較 新輔助化療組(NAC); 先行手術(shù)組(PS)術(shù)中失血量與輸血率 中位失血量(NAC顯著少于PS) NAC：373-806ml PS：400-1200ml 輸血率（NAC顯著低于PS） NAC：18-4

16、3% PS：33-57%NATIONAL BREAST AND OVARIAN CANCER CENTRE疾病相關(guān)情況的比較 新輔助化療組(NAC); 先行手術(shù)組(P疾病相關(guān)情況的比較 手術(shù)時(shí)間（NAC短于PS，差異無統(tǒng)計(jì)性） NAC：95-260 min PS：110-276 min 住院時(shí)間（NAC顯著短于PS） NAC：4-12天 PS：5-20天NATIONAL BREAST AND OVARIAN CANCER CENTRE疾病相關(guān)情況的比較 手術(shù)時(shí)間（NAC短于PS，差異無統(tǒng)計(jì)疾病相關(guān)情況的比較術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生 文獻(xiàn)中得出的結(jié)論不一，僅一篇研究（Morice 2019）報(bào)道N

17、AC術(shù)中腸道手術(shù)的機(jī)率顯著低于PS（Morice P, Brehier-Ollive D, Rey A, et al. Results of interval debulking surgery in advanced stage ovarian cancer: an exposed-non-exposed study. Ann Oncol. 2019;14(1):747.）疾病相關(guān)情況的比較術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生疾病相關(guān)情況的比較理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的成功實(shí)施率 （部分研究顯示NAC組優(yōu)于PS組） Kuhn等報(bào)道，NAC組腫瘤切凈率明顯高于PS組（P=0.04）（Kuhn W, Rutke S

18、 , Spathe K, et al1 Neoadjuvant chemotherapy Followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma1 Cancer , 2019 ,92 :2585-2591.） Ansquer等報(bào)道，NAC組中對(duì)化療敏感者行滿 意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)率91%，顯著高于PS組82%（Ansquer Y

19、, Leblanc E , Clough K, et al1. Neoadjuvant chemotherapy for unresectable ovarian carcinoma : a French multicenter study1 Cancer , 2019 ,91 :2329-2334.）疾病相關(guān)情況的比較理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的成功實(shí)施率新輔助化療患者的預(yù)后 新輔助化療患者的中位存活時(shí)間大多為10-42個(gè) 月，平均中位存活時(shí)間為24.5個(gè)月（Bristow RE, Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interva

20、l surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2019, 103(3): 1070-1076.）Kumar等2019年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：新輔助化療組患者中位生存時(shí)間要短于先行手術(shù)組（29 vs 42 months），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07）（Kumar L, Hariprasad R, Kumar S, et al. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by interval debulking sur

21、gery versus upfront surgery followed by chemotherapy (CT) in advanced epithelial ovarian carcinoma (EOC): A prospective randomized studyinterim results. J Clin Oncol 2019; ASCO Annual Meeting Proceedings. 25(185):5531. ）新輔助化療患者的預(yù)后 新輔助化療患者的中位存活時(shí)間大新輔助化療患者的預(yù)后Inciura等報(bào)道 213例新輔助化療患者和361例標(biāo)準(zhǔn)治療模式患者，兩組中位存活時(shí)間

22、和無進(jìn)展存活時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 兩組中接受了滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者存活率無顯著差異 新輔助化療組中期患者所占比例（29.0%）高于標(biāo)準(zhǔn)模式治療組（18.4%）（Inciura A, Simavicius A, Juozaityte E, et al. Comparison of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy in themanagement of advanced ovarian cancer: a retrospective study of 574 patients J . BMC Cancer, 2019, 8 (6) : 153.） 新輔助

23、化療患者的預(yù)后Inciura等報(bào)道新輔助化療患者的預(yù)后 Loizzi等的前瞻研究顯示，新輔助化療患者的中位 存活時(shí)間、中位無進(jìn)展存活時(shí)間和3年存活率與標(biāo)準(zhǔn) 治療組無顯著性差異（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2019, 15 (2) : 217 - 223. ） Hou等的報(bào)道顯示，有腹腔外轉(zhuǎn)移灶的新輔助化療 患者總的存活時(shí)間和無進(jìn)展存活時(shí)間分別為31個(gè)月

24、和15個(gè)月，較經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)模式治療的期患者顯著延長(zhǎng)（Hou JY, KellyMG, Yu H, et al. Neoadjuvant chemotherapy lessens surgicalmorbidity in advanced ovarian cancer and leads to improved survival in stage IV disease J . Gynecol Oncol, 2019, 105 ( 1 ): 211 - 217.） 新輔助化療患者的預(yù)后 Loizzi等的前瞻研究顯示，新輔助化療患者的預(yù)后僅Kuhn的研究得出：新輔助化療患者的中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于先行手術(shù)者

25、（42 vs 23 months, P=0.007）新輔助化療方案： 卡鉑5AUC紫杉醇175mg/m2/3h，3個(gè)療程，療程間隔3周 術(shù)后輔以3個(gè)療程同方案化療 (Kuhn W, Rutke S, Spathe K, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian car

26、cinoma. Cancer. 2019;92(10):258591.)新輔助化療患者的預(yù)后新輔助化療患者的預(yù)后Bristow等在2019年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中總結(jié)了26個(gè)均為級(jí)證據(jù)的對(duì)照性臨床研究得出 1、在被評(píng)估無法實(shí)施滿意減瘤術(shù)的患者中，新輔助化療可作為一種合理的替代治療手段 2、盡管如此，目前的資料表明新輔助化療患者的生存率要差于成功先行減瘤術(shù)的患者 (Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: A system

27、atic review of neoadjuvant chemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol. 2019;104:48090）.新輔助化療患者的預(yù)后Bristow等在2019年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中影響預(yù)后的相關(guān)因素滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 新輔助化療中，間隔手術(shù)能否實(shí)現(xiàn)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是影響預(yù)后的重要因素 Bristow等行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，新輔助化療患者中實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的比例是影響存活率的主要因素（Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and

28、interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2019, 103 (3) : 1070 - 1076.） 影響預(yù)后的相關(guān)因素滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù) 尚無定論 多數(shù)研究認(rèn)為，平均3個(gè)療程以鉑類和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療可取得較好效果（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-co

29、ntrol study J . Int J Gynecol Cancer, 2019, 15 (2) : 217-223.） 影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù)影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù) Bristow等在Meta分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療次數(shù)與存活率呈負(fù)相關(guān)，每增加1個(gè)療程中位存活時(shí)間將減少4.1個(gè)月（Bristow RE, ChiDS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J .

30、Gynecol Oncol, 2019, 103 (3) : 1070 - 1076. ）Loizzi等報(bào)道新輔助化療組少于3輪的患者和大于3 輪者在化療反應(yīng)率、存活率、滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例等方面無顯著差異（Loizzi V, Cormio G, Resta L, et al. Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer: a case-control study J . Int J Gynecol Cancer, 2019, 15 (2) : 217-223.） 影響預(yù)后的相關(guān)因素間隔手術(shù)前化療次數(shù)影響預(yù)后的相關(guān)因素化療藥物 Sh

31、ibata等報(bào)道，順鉑足量患者的存活率較不足者者高。（Shibata K, Kikkawa F, MikaM, et al. Neoadjuvant chemotherapy for FIGO stage III or IV ovarian cancer: Survival benefit and prognostic factors J . Int J Gynecol Cancer, 2019, 13 (5) : 587 -592.）Bristow等分析表明，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時(shí)間延長(zhǎng)1.6個(gè)月 （Bristow RE, ChiDS. Platinum-based ne

32、oadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis J . Gynecol Oncol, 2019, 103 (3) : 1070 1076） 影響預(yù)后的相關(guān)因素化療藥物問題與展望 多數(shù)資料顯示，新輔助化療并不能提高患者的總體生存率 已有的文獻(xiàn)報(bào)道多為回顧性分析，所觀察病例數(shù)有限，不同作者選擇病例的標(biāo)準(zhǔn)有差異，而手術(shù)成功與否和不同研究中心手術(shù)醫(yī)師的外科技能有關(guān)問題與展望 多數(shù)資料顯示，新輔助化療并不能提高患者的總體生問題與展望歐洲腫瘤研究和

33、治療組織（EORTC） 702例晚期卵巢癌患者的前瞻性觀察 觀察組：3個(gè)周期鉑類加紫杉醇聯(lián)合化療+腫瘤細(xì) 胞減滅術(shù)+3個(gè)周期相同方案化療 對(duì)照組：腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+6個(gè)周期鉑類加紫杉醇 聯(lián)合化療問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織（EORTC） 問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織（EORTC）目的：1、比較兩組的總體生存率與無進(jìn)展生存率2、比較兩組的生存質(zhì)量3、比較兩組治療不同的并發(fā)癥問題與展望歐洲腫瘤研究和治療組織（EORTC）問題與展望日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG0602）觀察組：4個(gè)周期卡鉑加紫杉醇的聯(lián)合化療+腫瘤細(xì) 胞減滅術(shù)+4個(gè)周期相同方案化療對(duì)照組：腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+8個(gè)周期卡鉑加紫杉醇聯(lián) 合化療問題與展望日本臨床腫瘤學(xué)組（JCOG0602）問題與展望 FIGO 2009（2009年-10月） 新輔助化療