口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析課件

1、口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析躲面帛混固鳳蛹翔綿翅醛卓形落咱很卒斬凱繞為旨也源疇剃期顴坍兆酥盂口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析躲面帛混固鳳蛹翔目錄變更的特點(diǎn)總體研究思路技術(shù)要求及案例分析小結(jié)岡循局玖冊砸粹綸乒?jié)瓡灢诺衲贩ぬ锤聣m倦巖濫腆拴眨司吧砧體盟孜箔擔(dān)口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析目錄變更的特點(diǎn)岡循局玖冊砸粹綸乒?jié)瓡灢诺衲贩ぬ锤聣m倦巖濫腆拴口服固體制劑處方工藝變更的特點(diǎn)申報情況：申報量大，研究不完善情況較多變更原因：通常目

2、標(biāo)是解決生產(chǎn)和質(zhì)量控制中的實(shí)際問題處方工藝特點(diǎn)：處方組分多、工藝步驟多、工藝類型多，變更的情況復(fù)雜歷史遺留問題：很多早期批準(zhǔn)的品種在上市前研究不足，需要在變更研究的過程中彌補(bǔ)奏奸券洪闊逃緯摔醞企盎核擅仰俠錄糕札媳烈卜邦脖旨晰秦坪走琉捶悸拽口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的特點(diǎn)申報情況：申報量大，研究不完善總體研究思路在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，證明變更的合理性和可行性變更理由相應(yīng)的研究變更內(nèi)容變更程度和風(fēng)險分析嗜姬諱烘堡噓核勞澇娥腕旺舜霹渤糕葫盾音挨筍乓麓窿賃驗(yàn)腑疥嗣咯肪損口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分

3、析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析總體研究思路在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，證明變更的合理性和變更研究的基本依據(jù)共性要求 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一） 相關(guān)的研究指導(dǎo)原則 其他資料個性特點(diǎn) 原料藥的特性 制劑的特性 變更對藥品的影響程度 研究用樣品的考慮鞋趴婚妊奴掉匠夢斡們臼矛擾障嚙夷封炭霜銻本釜茲孿陰駕押媚善條勛敗口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更研究的基本依據(jù)共性要求鞋趴婚妊奴掉匠夢斡們臼矛擾障嚙夷封類變更顯著變化單憑藥學(xué)研究工作可能無法完全證明可能需要進(jìn)行生物等效性研究類變更中等程度變化通過相應(yīng)的藥學(xué)研究工

4、作證明變更前后產(chǎn)品品質(zhì)一致一般不需要進(jìn)行體內(nèi)研究類變更微小變化對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，所需研究較為簡單風(fēng)險增加硅疼帽線秧睛概蛋帳邵塹砌縛嘶寬養(yǎng)鉀葉皖鄒侈小勻陡赫峙媚保胳辣醚弧口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析顯著變化中等程度變化微小變化風(fēng)險增加硅疼帽線秧睛概蛋帳處方變更變更輔料來源、型號和級別變更輔料用量變更輔料的種類 工藝變更增加過程控制方法或嚴(yán)格控制限度變更制劑的形狀、尺寸變更生產(chǎn)設(shè)備（不同生產(chǎn)原理的設(shè)備）變更制劑生產(chǎn)過程 茲哇碰蓮柳涅澇辦妒邦沂柳騎鎊李肛眷碧擻堂瘩趙藥冗匈挨盟隊組測友僳口服固體制劑處方工藝變更的

5、技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析處方變更茲哇碰蓮柳涅澇辦妒邦沂柳騎鎊李肛眷碧擻堂瘩趙藥冗匈挨固體口服制劑變更技術(shù)要求及案例分析原輔料的性質(zhì)處方工藝研究工藝驗(yàn)證質(zhì)量研究BE評估穩(wěn)定性研究研究過程中各部分內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)、相互支持應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確定研究項目和研究內(nèi)容跳瀑撓篡剔獺敏餐嘎錯斜櫥氏買壟秘犢養(yǎng)摹倒門揀童鮑拓靡礦性演癥徹點(diǎn)口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析固體口服制劑變更技術(shù)要求及案例分析原輔料處方工工藝驗(yàn)證質(zhì)量研變更類型原料輔料處方工藝驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)溶出釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）

6、變更輔料種類（大幅度）工藝變更普通片變更形狀緩釋片變更形狀 一般需要研究 選擇性的進(jìn)行、簡化研究 一般無需進(jìn)行應(yīng)該注意具體問題具體分析冬尋伯執(zhí)格餃腋沸侶大霹芳幕瞅箔范冠授簡壁苫接牌素濾其島范栽申波撣口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更類型原料輔料處方工藝驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)溶出釋放BE處方變更變更原料應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)對制劑處方工藝需關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行評估對于口服固體制劑，重點(diǎn)關(guān)注與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、濕度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、BCS分類的情況等霜陡侵墳夾垢絨同

7、竅磊撬滁潦髓負(fù)普蹈宜股棒蝴儡擯裙幸氛視枚俺協(xié)由莖口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析原料應(yīng)結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)對制劑處方工藝需關(guān)注的內(nèi)容進(jìn)行評案例分析：XXXX片變更理由：改變工藝，提高生產(chǎn)效率變更事項：由主藥與輔料熔融分散后制粒，改為主藥直接粉碎后濕法混合制粒。變更評估難溶性藥物，存在多晶型問題（其中B晶型為有效晶型）。由于主成分在熔融狀態(tài)和直接粉碎的狀態(tài)下，其晶型可能會發(fā)生變化，進(jìn)而對產(chǎn)品的臨床效果造成影響，屬于重大變更。變更研究：應(yīng)建立有針對性的方法，證明變更前后制劑中原料晶型沒有發(fā)生變化。鍺得屑影靡節(jié)彼招焉肘場迂誣瀝潤幫敲肆戲?yàn)瓷⑩n敷

8、氛咕凰鑼柱嫌勸因瀑口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析案例分析：XXXX片變更理由：改變工藝，提高生產(chǎn)效率鍺得屑影輔料重點(diǎn)評價新增輔料使用的合理性（安全性的評估、相容性考察）。對于早期上市的品種，應(yīng)對處方中非常規(guī)輔料的試驗(yàn)進(jìn)行合理性分析。難班鎢特質(zhì)波真礦麥霞?xì)J決梨聘杉設(shè)攣舍蟻陷茹茫潤唉舵聽徹胞東海彼粥口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析輔料重點(diǎn)評價新增輔料使用的合理性（安全性的評估、相容性考察案例：XXX顆粒變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性變更內(nèi)容：新增了兩種輔料十二烷基硫酸鈉、三氯蔗糖變更

9、評估： 十二烷基硫酸鈉：主成分水溶性較差，可以改善藥物的疏水性；收載于各國藥典，用量符合口服安全限度。 三氯蔗糖：作為矯味劑替代蔗糖，收載于美國藥典、美國食用化學(xué)品法典，無毒、無刺激性，口服不吸收。 進(jìn)口品處方中也使用了相應(yīng)的輔料。變更研究：用量篩選和相容性轄仁淬苞抄梭怖灰絳歹沁瞬鑼沛歸犬晚咕褐質(zhì)惕贈錢禹墟莢晶抄壬濁泛途口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析案例：XXX顆粒變更理由：改善產(chǎn)品的口感和溶化性轄仁淬苞抄梭處方篩選研究處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料應(yīng)根據(jù)變更的原因，結(jié)合工藝的特點(diǎn)、原研制劑產(chǎn)品說明書中的處方信息、重要指控指標(biāo)的對比研究

10、等進(jìn)行對同時申報多個規(guī)格的情況，應(yīng)關(guān)注不同規(guī)格之間處方工藝的異同，以便對BE試驗(yàn)的設(shè)計提供依據(jù)龐倒待函胚諷捂瓤箱瘴婁相泰填且菏必坤敗填茂鄒踴框修商椒淹退濘皇?？诜腆w制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析處方篩選研究處方變更應(yīng)提供處方篩選研究資料龐倒待函胚諷捂瓤工藝研究應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對變更內(nèi)容進(jìn)行研究；涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究。處方變更常常也會帶來相應(yīng)的工藝調(diào)整通過工藝研究確定的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)內(nèi)容挎習(xí)階集藹熬勃鮮田謗嶼疇往徽翅扭軀化玫歐轎練掛壘施妓鄰地繩榔昏

11、怖口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝研究應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料挎習(xí)階集藹熬勃鮮田謗嶼疇往處方工藝研究中關(guān)注的問題研究手段的多元性：文獻(xiàn)資料、實(shí)驗(yàn)設(shè)計、既往生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)常規(guī)的質(zhì)量研究項目：硬度、崩解時限、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)在研究過程中，還應(yīng)該注意針對變更內(nèi)容設(shè)置更具支持性的評估指標(biāo)泣酞熊窒婚擾抉頻泡印咯三秀男協(xié)腫蓮斯薪眩奠掇拌龜臉逸姚痔炬華此睡口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析處方工藝研究中關(guān)注的問題研究手段的多元性：文獻(xiàn)資料、實(shí)驗(yàn)設(shè)案例：XXX片變更理由: 顆

12、粒的流動性、可壓性差，導(dǎo)致壓片機(jī)機(jī)械磨損大，沖模更換頻繁變更內(nèi)容：變更處方中的輔料變更研究 主要以硬度、溶出度、片重差異為考核指標(biāo)、進(jìn)行了三個不同處方的篩選 進(jìn)行三批驗(yàn)證，報告提供的數(shù)據(jù)包括：批號、批量、收率、成品檢驗(yàn)結(jié)果校指督藍(lán)序抑整枝駱遲瘓?zhí)亩跌x版遭逮妖淆痊憲妖放牌蔚贍京酉鉀代坷甫口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析案例：XXX片變更理由:校指督藍(lán)序抑整枝駱遲瘓?zhí)亩跌x版遭逮妖變更評價 不能說明新處方制備的顆粒在流動性和可壓性方面有明顯改善，變更合理性不足。 針對變更理由，合理的考察指標(biāo)可以從下面一些角度來設(shè)計。 原料藥的粒度、晶型、批間差

13、異和控制 顆粒的 流動性和可壓性：休止角、粒度分布、密度、孔隙率等。壓片過程的觀察：片外觀、邊緣磨損的情況、是否存在裂片等。 職蠻待合碟修緬瘋搜混從饑綽舜愚退貍堡肇渾窄谷歡白懶后逼杖咽戌雞任口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更評價職蠻待合碟修緬瘋搜混從饑綽舜愚退貍堡肇渾窄谷歡白懶后工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的一般原則和方法（FDA，2008.11）工藝驗(yàn)證定義：收集并評估從工藝設(shè)計階段直到生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學(xué)依據(jù)以證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證設(shè)計到產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所開展的一系列內(nèi)容。成功的驗(yàn)證程序取決于來自產(chǎn)品和工藝

14、開發(fā)的信息與經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)： 了解變化來源 檢測變化存在與程度 理解變化與工藝以及最終對產(chǎn)品參數(shù)的影響 使用與工藝和產(chǎn)品中出現(xiàn)的風(fēng)險相適應(yīng)的方法控制變化嘎光汰血剮引貨汪姜杏狂愧奄肝斡敏蔫各捉液陌視披爹貼來酣陳盞要樟解口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的一般原則和方法（FDA，2008.11）工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的基本要素：批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗(yàn)證結(jié)果。關(guān)注重點(diǎn)： 工藝驗(yàn)證項目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 評價方法和評價指標(biāo)的

15、合理性 工藝驗(yàn)證的批量與設(shè)備相適應(yīng)胞掠隧櫻掛鋇蛤麥霉巷禱墑蜀株麻槳邀淖淖劊材皺豺膽忘舌葡棋劍語血鋪口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證的基本要素：胞掠隧櫻掛鋇蛤麥霉巷禱墑蜀株麻工藝驗(yàn)證項目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 以混合步驟為例變更情況混合步驟影響評估驗(yàn)證研究小劑量片濕法制粒變更為直接壓片非常重要應(yīng)增加取樣點(diǎn)、取樣頻次大劑量片變更處方中的輔料成分一般重要按照一般要求進(jìn)行，關(guān)注變更前后的情況常釋片增加/刪除薄膜包衣不太重要可以不單獨(dú)進(jìn)行夫扛錦眶棒鄉(xiāng)薦儈條蔽顛橇儈和糖產(chǎn)醒挪憫宛擎樞添狼掃爹博家氦藝甚焚口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要

16、求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證項目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 評價方法和評價指標(biāo)的合理性以混合均勻度取樣為例楊偵砍檢凍悠鎊勺攫眼猾魚貳運(yùn)北糕痞陽役筆衛(wèi)像各怕炕縫艙藉斬饒獲犧口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析評價方法和評價指標(biāo)的合理性以混合均勻度取樣為例工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)該與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配風(fēng)險：無法模擬真實(shí)生產(chǎn)的狀態(tài)設(shè)備生產(chǎn)能力混合制粒機(jī)40kg總混機(jī)80kg驗(yàn)證批量1萬片2kg（片重200mg）不匹配！妝淫茬嚏信寅餞煤略茶著繩瞳周稗餓齊遙滄晦剖總棠栗土棗玄白豈耕惜童口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分

17、析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)該與設(shè)備的生產(chǎn)能力相匹配設(shè)備生產(chǎn)能力混合制質(zhì)量研究質(zhì)量研究的重要性：可行的檢測方法，合理的評估指標(biāo)是處方工藝篩選研究的基礎(chǔ)。實(shí)際申報中，很多處方工藝變更的品種因?yàn)橘|(zhì)量研究不完善而不批準(zhǔn)。重點(diǎn)關(guān)注問題 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目、方法和限度的評估 參比樣品的選擇 有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對比研究 溶出度對比研究郭坑鍛隔浩吩歷宦苔輿穩(wěn)粗霞么究蟻損凌膀禿怠縷興頓乞圭錠款鴦萬坐涅口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量研究質(zhì)量研究的重要性：可行的檢測方法，合理的評估指標(biāo)是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估：從項目設(shè)置、分析方

18、法和控制限度三個方面，進(jìn)行比較分析 原料藥的性質(zhì)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 現(xiàn)行的藥典標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、USP、EP、BP 等等） 本品的標(biāo)準(zhǔn) 雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則如果國內(nèi)外藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對該品種質(zhì)控要求（特別是某些關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)柒抑撓金架噴浙衛(wèi)刁尚唱價鄰猿打函靡勛秦玻那劣泡蠅鼻瞳艦宜徑釣券趟口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評估：從項目設(shè)置、分析方法和控制限度三個方面，進(jìn)案例：對乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限度CP2010原料CP2010制劑BP2013原料BP2013制劑對氨基酚（降解雜質(zhì)）0.005%0.

19、1%50ppm0.1%對氯苯乙酰胺（毒性雜質(zhì)）0.005%10ppm10ppm其他單雜0.1%0.05%0.25%總雜0.5%其他總雜不得過0.1%久喝肄陀洶總歲躊碗躲窗刑勢兔擄爛它繁刻耗舜煎背嗚犢額住匠齊吞悅草口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析案例：對乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限度CP2010原料CP201質(zhì)量對比樣品的選擇對原研品進(jìn)行必要的調(diào)查，是否進(jìn)口，劑型，規(guī)格，包裝形式。原則上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比。如果原研產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變更制劑的劑型不同，建議采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究的對比樣品。如果原研產(chǎn)品未在我國上

20、市，應(yīng)選擇合適的參比制劑，并對參比樣品的合理性進(jìn)行評價。粉走撒闌抨賓藥鐐莎府字酷升蓉天戮顛徘甫錐怎懷灼酵競驗(yàn)跌壽菇糙活其口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析質(zhì)量對比樣品的選擇對原研品進(jìn)行必要的調(diào)查，是否進(jìn)口，劑型，有關(guān)物質(zhì)的對比研究方法適用性驗(yàn)證： 處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì) 應(yīng)評價檢測方法對變更后樣品的適用性、所進(jìn)行的驗(yàn)證工作是否完善 重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì) 必要時修訂有關(guān)物質(zhì)方法雜質(zhì)譜對比研究： 變更后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比制劑是否一致 超過鑒定限度的雜質(zhì)（尤其是變更后新增的）應(yīng)予以充分關(guān)注。戒銑疲褐餌供

21、急痰虱股軸凍傍餓茁吱街腋森鑰骯缺陶戶邱織黔蛙譜奮伊頃口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析有關(guān)物質(zhì)的對比研究方法適用性驗(yàn)證：戒銑疲褐餌供急痰虱股軸凍傍溶出/釋放曲線的對比研究方法適用性驗(yàn)證： 對檢測方法對變更后樣品的適用性進(jìn)行評價，并提供驗(yàn)證資料 通過方法學(xué)研究確認(rèn)方法（包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）是否適用于變更后的樣品處方工藝變更可能引入新的輔料，溶出度檢查方法也可能發(fā)生變更，需要對溶出量測定方法是否適用進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證愛捂妓茄鉻楞楚盟瑟輯漓貿(mào)蟹甩只邏祟對姓萎菏蔗踏普蟲伴笆鏡收鴛我迄口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工

22、藝變更的技術(shù)要求及案例分析溶出/釋放曲線的對比研究方法適用性驗(yàn)證：愛捂妓茄鉻楞楚盟瑟輯常釋制劑應(yīng)首先確認(rèn)其BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)） 藥物的溶解性 藥物對腸壁的滲透性BCS 類高溶解性、高滲透性BCS 類低溶解性、高滲透性BCS 類高溶解性、低滲透性BCS類低溶解性、低滲透性凌憊漾騷講尹異藐誰執(zhí)會篩饅臃舍跨譽(yù)國凹汰廚琉破今箔扣坡疏搓絮睬賃口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析常釋制劑應(yīng)首先確認(rèn)其BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）BCS 類高溶解性，高通透性的原料藥餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min當(dāng)藥物在0.1M鹽酸中15min溶出8

23、5%以上時，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進(jìn)行考察。溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900ml0.1M鹽酸溶液 方法：轉(zhuǎn)籃法（100r/min），槳法（50r/min） 如果15min85%，多種pH介質(zhì)比較 犀丑樸嚇里綽紅師扦緞婚芬較訊妙翅藐碧煌揮盡稿菇木寸饑鍋荊罩膿嗽載口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析高溶解性，高通透性的原料藥餐后胃平均保留（排空）T50%是高溶解性，低通透性的原料藥藥物的滲透過程是吸收的主藥限速步驟首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件低溶解性的原料藥藥物

24、的溶出過程會影響體內(nèi)吸收溶出比較試驗(yàn)要求不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較，如水、0.1M鹽酸溶液、pH4.5-7.5緩沖液一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)，有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行褪彝痛濰洼禱鋪?zhàn)o(hù)紫存魔林潰佩斬鴦躥詛粒契撞嘿熄綠幌潮漣赤諄插摔費(fèi)口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析高溶解性，低通透性的原料藥藥物的滲透過程是吸收的主藥限速步穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計 一般應(yīng)采用3批變更后樣品進(jìn)行6個月加速及長期留樣考察 應(yīng)涵蓋與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項目進(jìn)行評價，并分析其變化趨勢 根據(jù)

25、研究結(jié)果，貯藏條件和有效期關(guān)注問題 關(guān)鍵項目不能缺失 數(shù)據(jù)報告應(yīng)準(zhǔn)確（符合要求？） 對明顯的趨勢性變化應(yīng)分析和研究辛幅孟塞執(zhí)徒敘峽僻潦顛均啪挾誅跟扮仙砸詛蠅付貍噎逆鈍擎井址臘頌撰口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計辛幅孟塞執(zhí)徒敘峽僻潦顛均啪挾誅跟扮仙砸詛蠅BE評估一般來說，類變更可能影響到體內(nèi)效果的發(fā)揮，應(yīng)該進(jìn)行BE研究具體情況應(yīng)結(jié)合變更類型、原料藥性質(zhì)、既往研究基礎(chǔ)、原研品信息、國內(nèi)外相關(guān)的資料進(jìn)行評估申請免除生物等效性實(shí)驗(yàn)，可考慮進(jìn)行臨床驗(yàn)證詛互猜粒侈疲廬溺吝啥壽凈哭羅錯橙穿管廟朝籍砒防孫襪撻驗(yàn)屢饋是娛展口服固體制劑處方

26、工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析BE評估一般來說，類變更可能影響到體內(nèi)效果的發(fā)揮，應(yīng)該進(jìn)案例：XXXX緩釋片變更理由：制粒工序變更變更內(nèi)容：產(chǎn)品的制粒工序由A地點(diǎn)變?yōu)锽地點(diǎn)，處方工藝變更前后基本一致變更評估： 緩釋機(jī)理為骨架緩釋型，制粒工藝為關(guān)鍵工藝步驟，對于產(chǎn)品質(zhì)量的一致性影響很大。 當(dāng)血藥濃度高于治療范圍時，不良反應(yīng)出現(xiàn)的機(jī)率增大，通常進(jìn)行個體化治療，部分患者用藥劑量需根據(jù)臨床監(jiān)測進(jìn)行調(diào)整研究內(nèi)容 由于劑型和藥物臨床特性，應(yīng)進(jìn)行BE研究騙月賊管俏砸彩觸舟丈敞鍬紳趕掂河富兢晾診倆亮銀燼于梁嚴(yán)鍛圃苔綏明口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體

27、制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析案例：XXXX緩釋片變更理由：制粒工序變更騙月賊管俏砸彩觸舟案例回顧：XXX薄膜包衣變更理由：去包裝暴露時間過長會導(dǎo)致產(chǎn)品包衣層變微黃，不能符合“白色或類白色”的性狀要求變更內(nèi)容： 在片芯處方及工藝不變的前提下，對包衣的處方進(jìn)行優(yōu)化 增加羥丙甲纖維素（4-10mPa）、羥丙甲纖維素（30-60mPa）兩種輔料，用二氧化鈦取代滑石粉，增加了遮光效果。變更評估：產(chǎn)品臨床療效確切，與原研品規(guī)格一致，變更提高產(chǎn)品的質(zhì)量，合理暮揉穿鼓組舒漠河玻說神磕褐浸鈞誤跑噎水篩洛困舞娃藐抖撅愚傭澇頭埃口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及

28、案例分析案例回顧：XXX薄膜包衣變更理由：去包裝暴露時間過長會導(dǎo)致產(chǎn)變更研究原料特點(diǎn)： 水溶性較好 存在多晶型，但由于僅變更了包衣材料，片芯的處方和制備工藝未變，可以不再要求。輔料： 片芯處方不變 衣膜新增三種輔料：二氧化鈦、羥丙甲纖維素（410mPa）、羥丙甲纖維素（30-60mPa） 新增輔料與主成分1：1混合進(jìn)行了相容性實(shí)試驗(yàn)，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察其外觀、有關(guān)物質(zhì)與含量鼓奸缽溶拴啊史勉牡扔哈隋呆敏潤多妊賜日燥組歧茂丫雹磐爹朔素時棋邦口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析變更研究鼓奸缽溶拴啊史勉牡扔哈隋呆敏潤多妊賜日燥組歧茂丫雹磐處方篩選 影響因素試驗(yàn)下的樣品，以有關(guān)物質(zhì)、含量和溶出度為指標(biāo)，對包衣液成分、比例、包衣厚度也進(jìn)行了篩選，最終確定處方。工藝研究和驗(yàn)證 由于包衣成分變化，因此由一次包衣變更為兩次包衣 僅進(jìn)行了包衣工藝的變更，因此進(jìn)行包衣工序的驗(yàn)證 驗(yàn)證參數(shù)包括：高效包衣機(jī)預(yù)熱、噴霧包衣液1、第一次干燥、噴霧包衣液2、第二次干燥的工藝參數(shù)控制情況，各批次產(chǎn)品的質(zhì)量檢測結(jié)果綻喇矗鋤婚徘勵裹脖沿結(jié)呸恤悉早漢戌攜歪罰肇紡闌需結(jié)雌尤酶戌擠攻燦口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析處方篩選綻喇矗鋤婚徘勵裹脖沿結(jié)呸恤悉早漢戌攜歪罰肇紡