達(dá)比加群臨床用藥建議 20140307課件

1、達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議RE-LY研究達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié) 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa組織因子XaIXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban達(dá)比加群酯：全新的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群達(dá)比加群酯為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義達(dá)比加群酯口服給藥后，迅速在胃和小腸被吸收，并通過非特異性酶的蛋白水解作用變成活性產(chǎn)物達(dá)比加群而發(fā)揮藥理作用達(dá)比

2、加群酯藥物特點(diǎn)線性藥代動力學(xué)，藥效可預(yù)測口服2小時(shí)內(nèi)起效，不依賴P450藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān)藥物間相互作用少無藥物食物相互作用 無需進(jìn)行常規(guī)抗凝監(jiān)測PD = 藥效學(xué); PK = 藥代動力學(xué); VTE =靜脈血栓栓塞RE-LY研究達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié)卒中或全身性栓塞的發(fā)生率BID =一日兩次; NI =非劣; RR =相對風(fēng)險(xiǎn); RRR =相對風(fēng)險(xiǎn)的降低; Sup = 優(yōu)勢Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756RR 0.65 (95% CI: 0.520.81)卒中/全身性栓塞發(fā)生率(%

3、/yr)事件數(shù)/患者數(shù):183/6015134/6076202/6022達(dá)比加群110 mg BID達(dá)比加群150 mg BID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P0.001 (Sup)P0.001 (NI)RR 0.90 (95% CI: 0.741.10)RRR35%7RRR 24%P=0.03 (Sup)RRR 74%P0.001 (Sup)卒中年發(fā)生率(%)bid = 一日兩次; RR = 相對危險(xiǎn); RRR =相對危險(xiǎn)減低; Sup =優(yōu)效性華法林達(dá)比加群 150 mg bid與控制良好的華法林相比，達(dá)比加群酯150 mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)1

4、. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18751876.RE-LY研究達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié)達(dá)比加群酯的應(yīng)用指征用于CHADS2評分1的非瓣膜病房顫患者（以下危險(xiǎn)因素至少一項(xiàng)者）：心力衰竭，NYHA心功能II級；高血壓；年齡75歲；糖尿?。幌惹霸凶渲?、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞。以下情況禁忌應(yīng)用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風(fēng)險(xiǎn)的

5、疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜劑量選擇*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。達(dá)比加群酯150mg適用于大部分人群達(dá)比加群酯110 mg ：年齡75歲中度腎功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者停用華法林，待INR2.0，即起始達(dá)比加群酯二者合用，待INR達(dá)到目標(biāo)范圍停達(dá)比加群酯，但應(yīng)用VKA的最初一月應(yīng)多次監(jiān)測INRVKAs達(dá)比加群達(dá)比加群VKAs達(dá)比加群酯末

6、次給藥12小時(shí)后開始下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用達(dá)比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時(shí)服用達(dá)比加群酯達(dá)比加群腸外抗凝腸外抗凝達(dá)比加群與其他抗凝藥物的替換14使用達(dá)比加群酯患者的隨訪專業(yè)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)定期對服用達(dá)比加群酯的患者進(jìn)行隨訪，包括用藥依從性密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象任何不良事件尤其是出血事件合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥定期復(fù)查血紅蛋白、肝功能和腎功能 老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。老年和腎功能不全患者達(dá)比加群酯的劑量建議患者群建議劑量年齡75歲11

7、0mg bid中度腎功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度腎功能不全（CrCl 30 ml/min）禁忌RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點(diǎn)BID = 一日兩次; CNS = 中樞神經(jīng)系統(tǒng); D = 達(dá)比加群; 相互作用P值Connolly SJ et al. New Engl J Med 2009;361:113951; Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:236372年發(fā)生率 (%)D 110 mg BIDD 150 mg BID華法林年齡(歲)751.320.901.43751.891.432.14肌酐清除

8、率 (mL/min) 50 30 504天前2-3天前（48小時(shí)）RE-LY研究：圍手術(shù)期達(dá)比加群150 mg 或110 mg 與華法林的出血事件無差異CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patientsD110 vs. warfarinD150 vs. wa

9、rfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR (95% CI)P valueRR (95% CI)P value大出血3.85.14.60.83(0.591.17)0.281.09(0.801.49)0.58致命性出血0.20.10.11.57(0.269.39)0.621.01 (0.147.15)0.99再次手術(shù)0.61.41.00.59(0.261.33)0.201.39(0.732.63)0.32輸血3.33.54.00.81(0.561.18)0.270.86(0.601.23)0.42小出血8.19.07.81.03 (0.811.31)0.

10、811.15(0.911.45)0.24 在房顫復(fù)律治療中的用藥建議達(dá)比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復(fù)律前至少3周和之后4周使用。根據(jù)患者的卒中/出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇150 mg或110 mg。 在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當(dāng)房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受PCI術(shù)后，常需三聯(lián)抗栓治療。此時(shí)需遵循以下原則：房顫患者需PCI治療時(shí)，應(yīng)盡可能選擇金屬裸支架，以減少對三聯(lián)抗血栓的需求房顫合并ACS或擇期PCI術(shù)后應(yīng)進(jìn)行一定時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療三聯(lián)抗栓治療時(shí)，達(dá)比加群劑量應(yīng)為110 mg bid 置入BMS支架后4周或置入DES后3-6個(gè)月內(nèi)，可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達(dá)比加群； 此后可停用一種抗

11、血小板藥物直至滿1年 1年后可停用抗血小板藥物單用達(dá)比加群治療，血栓栓塞高?；颊咭部珊嫌靡环N抗血小板藥物三聯(lián)抗栓治療時(shí)?？陕?lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血 出現(xiàn)急性缺血性卒中時(shí)的應(yīng)用建議1. 服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療2. 如考慮溶栓，需綜合評估獲益/出血（風(fēng)險(xiǎn)加大）3. 如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療-RE-LY研究中，未入選14天內(nèi)的急性卒中或6個(gè)月內(nèi)的嚴(yán)重致殘性卒中患者，在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。達(dá)比加群酯在射頻消融圍術(shù)期的抗凝應(yīng)用對14項(xiàng)射頻消融圍手術(shù)期的對照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果，共包括4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患

12、者，其中1823例接受達(dá)比加群治療，2959例接受華法林治療。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P 值達(dá)比加群酯更優(yōu)達(dá)比加群酯（n=1823）華法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%華法林更優(yōu)RE-LY研究達(dá)比加群酯概述達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié) 達(dá)比加群酯遺漏服藥的處理如果距下次用藥不足6小時(shí)，直接服用下一次劑量。不必為補(bǔ)漏服劑量而服用雙倍劑量。D150D150D150上次服藥時(shí)間下次服藥時(shí)間

13、補(bǔ)服漏服6小時(shí)使用達(dá)比加群酯過量及出血時(shí)的應(yīng)對服達(dá)比加群酯時(shí)出血輕微出血中度出血危及生命的出血延遲或者暫時(shí)停藥重新評估合并用藥對癥治療物理壓迫止血外科治療補(bǔ)液和血管活性藥物血液制品輸注口服活性炭（距離服用達(dá)比加群2小時(shí)內(nèi)）血液透析考慮rFa或PCC活性炭濾過PCC = 凝血酶原復(fù)合體濃縮物 (非激活或激活); rFVIIa = 重組活化 VII因子 30消化道不良反應(yīng)的處理研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。藥物相互作用達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝，而且對人細(xì)胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉(zhuǎn)體P-gp的底物，聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會出現(xiàn)相互作用顯著增加達(dá)比加群血藥濃度強(qiáng)效P糖蛋白抑制劑如全身性酮康唑，決奈達(dá)隆預(yù)期類似作用：依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素血藥濃度下降利福平、卡馬西平或苯妥