改善紫杉醇藥效問題方法-總結(jié)課件

1、改善紫杉醇藥效問題方法之文獻(xiàn)綜述講解單擊此處添加標(biāo)題第一部分簡要回顧第二部分文獻(xiàn)講解第三部分思考討論2簡要回顧藥效問題解決方法結(jié)構(gòu)修飾和改造2-OH紫杉醇水溶性差藥物輸送體系3文獻(xiàn)介紹 Paclitaxel drug delivery systems Expert Opin. Drug Deliv. (2013) 10(3):325-340 2012：4.869 4文獻(xiàn)介紹5 可生物降解聚合物納米涵蓋內(nèi)容介紹觀點(diǎn)7Introduction文章目的研究現(xiàn)狀存在的問題臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給

2、藥系統(tǒng)治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史存在的問題水溶性差，非特異性，佐藥的毒副作用存在的問題研究現(xiàn)狀NPs、Lipusu、Genexol-PM 等性能良好的PTX前藥和給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀文章目的從SLNs、DES等八個(gè)角度進(jìn)行介紹最新進(jìn)展文章目的臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1

3、992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史治療卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等十幾種癌癥，Taxlo1992年被FDA批準(zhǔn)用于卵巢癌，1994批準(zhǔn)用于乳腺癌臨床應(yīng)用和發(fā)展歷史8血腦屏障口服胃腸道吸收屏障聯(lián)合或多功能前藥熱敏PH敏感光響應(yīng)透過屏障型前藥刺激響應(yīng)型前藥 聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸-酰肼N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺聚合物 超支化聚醚酯 聚乙二醇 肝素基于大分子型前藥靶向型前藥聯(lián)合用藥型前藥多

4、糖腫瘤特異性抗原過度表達(dá)的受體腺病毒10基于大分子型前藥基于大分子型前藥可以提高藥物的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，通過EPR效應(yīng)促進(jìn)腫瘤組織對藥物的吸收11基于大分子型前藥大分子型前藥 7-mPEG 5000-succinyloxymethyloxycarbonyl-PTX聚谷氨酸（PGA)-PTX(OPAXIOTM)到目前為止最為成功的前藥 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HMPA)-結(jié)合PTXHeparin-PTX親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTXAUC為PTX的四倍可降解，安全性高于PTX水溶，可實(shí)現(xiàn)三倍于PTX的有效載量140-180nm琥珀酰肝素PTX,增強(qiáng)靶向選擇性50-120nm,耐受劑

5、量三倍于PTX，在小鼠體內(nèi)，可根治一些腫瘤12親水性超支化聚醚酯(HPEE)-PTX14刺激響應(yīng)型前藥種類： PH敏感、還原性敏感、酶敏感、光敏感非樹枝狀前藥樹枝狀前藥由兩種不同的連接基團(tuán)組成（酯和二硫鍵）三嗪樹枝狀PH敏感：酯鍵、酰胺鍵的水解，O-N分子內(nèi)酰基轉(zhuǎn)移酶敏感：以氨基酸或多肽為連接臂，酶的水解作用樹枝狀結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)不同靶向，成像和治療成分的同時(shí)承載。二硫鍵可與內(nèi)源性還原劑作用，斷裂，使胞內(nèi)藥物濃度高于血管藥物濃度1000倍15多糖結(jié)合前藥多糖結(jié)合前藥： EMC-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC-PTX （EMC: epsilon-maleimidoc

6、ap-royl PABC: p-aminobenzyloxycarbonyl）maleimidePTX-Arg-Ser-Ser-Tyr-Tyr-Ser-Leu-PABC斷鍵部位由前列腺特定抗原切斷Development of a novel prodrug of paclitaxel that is cleaved by prostate-specific antigen: an in vitro and in vivo evaluation study Eur J Cancer 2010 46(18) 17腺病毒納米粒腺病毒納米粒：無修飾納米粒： 腺病毒介導(dǎo)紫杉醇納米粒 葉酸等修飾的納米粒

7、1、葉酸-腺病毒-琥珀酸酐-PTX (FA-Ad-Suc-PTX） 2、葉酸-腺病毒-ICG02-谷氨酸-PTX (FA-Ad-ICG02-Glu-PTX) 葉酸修飾可以增強(qiáng)MDA-MB-23荷瘤小鼠腫瘤靶向性，延長滯留時(shí)間18穿過藥物屏障型前藥穿過藥物屏障型前藥二十二碳六烯酸-紫杉醇（DHA-PTX） 共軛亞油酸-紫杉醇（CLA-PTX）DHA為人體必需脂肪酸，容易被腫瘤細(xì)胞吸收，藥物分布時(shí)間長，耐受性好抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成增強(qiáng)PTX的抗腫瘤作用，促進(jìn)藥物穿過血腦屏障19聯(lián)合用藥型前藥紫杉醇與阿霉素聯(lián)合用藥腫瘤組織內(nèi)半胱氨酸蛋白酶過度表達(dá)，可釋放藥物；前藥體積大，水溶性高20混合前藥膠束

8、21聚合膠束聚合膠束超分子核-殼結(jié)構(gòu)納米顆粒-生育酚琥珀酸PTX疏水改性殼聚糖膠束（cs-tos） NK105PTX-脫氧膽酸-N,O-羥乙基殼聚糖膠束（DHC）Genexol-PM Nanoxel-PM 20-430nm,以聚天冬氨酸為親水部分203nm,可開發(fā)為口服給藥系統(tǒng)載藥量高，封裝性好最大耐藥量可提高三倍，提高藥物分布濃度未來，多功能膠束有望解決腫瘤耐藥性，降低副作用 mPEGPLA-PTX 已進(jìn)入臨床期實(shí)驗(yàn) MPEGPDLLA裝載多烯紫杉醇22 -生育酚琥珀酸酯疏水改性殼聚糖（CS-TOS）該聚合物在水性介質(zhì)中自行聚合，臨界膠束濃度為5.8103 mg/ml.平均粒徑約78nm，紫

9、杉醇被包埋在分子或無定形狀態(tài)的膠束。體外細(xì)胞毒性和溶血作用研究發(fā)現(xiàn)此遞送系統(tǒng)的有效性和安全性-生育酚琥珀酸酯羧甲基殼聚糖碳二甲胺（EDC)24脂質(zhì)體脂質(zhì)體按照不同的直徑大小以及內(nèi)囊數(shù)目可分為以下幾種類型：直徑小于100nm 的小單層脂質(zhì)體（small unilamellar vesicles, SUV）；直徑大于 100nm 的大單層脂質(zhì)體（large unilamellar vesicles, LUV）；多層同心的多層脂質(zhì)體（multilamellar vesicles, MLV）；非同心多囊泡脂質(zhì)體（multivescular liposomes, MVL）等25固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納

10、米粒（SLN）的研究起始于20世紀(jì)90年代，其是新型的亞微粒膠體給藥系統(tǒng)，是一種以室溫下為固態(tài)的天然的或合成的脂質(zhì)或類脂。 1 、提高對水溶性抗癌藥物的包封率 2 、改進(jìn)藥物的控釋速率和釋放程度 3 、避免SLN被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除 27固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）泊洛沙姆F68F68 - SLNBrij78（聚氧乙烯20硬脂基醚）- SLNSLN作為藥物制劑克服P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥（MDR）羥丙基-環(huán)糊精紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒28生物降解聚合物納米粒子生物降解聚合物納米粒子d-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)乳化聚D，L-乳酸-共-乙醇酸（PLGA)包合物TPGS-b-PCL-r

11、an-PGA兩分子嵌段共聚物納米載體2930樹枝狀大分子 樹狀大分子作為藥物載體具有大容量的有效載荷，可結(jié)合不同的靶向，成像或小顆粒尺寸（直徑2-10 nm）具有治療作用的成分，成為多功能的輸送體系，通過EPR效應(yīng)促進(jìn)藥物在實(shí)體腫瘤部位的積累。31膠束洗脫支架（DES)治療部位：血管（動(dòng)脈粥樣硬化）治療手段：植入藥物，抑制血管再狹窄存在的問題：血管病變部位藥物濃度低解決途徑：DES紫杉醇可抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖PEC /紫杉醇支架具有緩釋作用，較好的生物相容性TPGS-乳化PLGA-PTX NPs有望成為第三代血管支架32納米水凝膠 水凝膠系統(tǒng)是一種常用局部給藥系統(tǒng)，廣泛用于局部抗腫瘤藥物

12、，局部藥物濃度高，降低治療帶來的全身性副作用 如：熱敏-CLA-耦合泊洛沙姆水凝膠 透明質(zhì)酸（HA）原位交聯(lián)水凝膠：提高藥物腹腔潴留時(shí)間和療效。 多響應(yīng)納米水凝膠：單甲基低聚乙二醇酯（OEGA）和含有丙烯酸單體，2 -（5,5-二甲基-1,3-二楊雜環(huán)己烷-2-氧基）丙烯酸乙酯（DMDEA)，雙（2 -丙烯酰氧基）二硫交叉連接的細(xì)乳液聚合物，PTX包埋在凝膠和酸中，DTT刺激誘發(fā)裝載的PTX快速釋放。33Expert Opinion 雖然納米藥物（ Abraxane、 Genexol-PM、 Lipusu）的可行性已經(jīng)得到證明，但安全性仍然是個(gè)值得注意的問題，在納米藥物毒性研究未取得重大進(jìn)展之前，不會有明確的答案。一般來講，相對于不可降解的載體，生物降解載體更具有安全性。PTX給藥系統(tǒng)研究的前沿領(lǐng)域在口服給藥系統(tǒng)、靶向藥物、具有協(xié)同效應(yīng)的多藥給藥系統(tǒng)和納米藥物多種治療癌癥模式。納米藥物將會改變我們