腫瘤和血栓栓塞癥課件

1、 腫瘤和 靜脈血栓栓塞癥 李儉春 靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括肺血栓塞癥(肺栓塞,PE)和深靜脈血栓形成(DVT)，二者常合并存在， PE往往是DVT的并發(fā)癥。VTE: 第3位最常見(jiàn)的血管疾病“實(shí)際上等于卒中的發(fā)生率3單純DVTPE 伴有或不伴 DVT年發(fā)生率高達(dá) 69/100,0003高達(dá) 145/100,0001,21. Gillum RF. Am Heart. 1987;114:1262-1264. 2. Anderson et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.3. Silverstein et al. Arch Intern Med. 199

2、8;158:585-593.VTE: 經(jīng)常得不到及時(shí)診斷所有致死性PE病例在死亡前得到診斷的不足一半 1約80% DVT病例無(wú)臨床表現(xiàn) 2,31.Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.DVT致死性PE惡性腫瘤與靜脈血栓的相關(guān)性 惡性腫瘤患者的PE和D

3、VT比非腫瘤人群高出6倍, 惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率比良性疾病高7倍。 尸檢中發(fā)現(xiàn)約50的癌癥病人有血栓形成。惡性腫瘤病人中的血栓發(fā)生率約1030，其中以腺癌并發(fā)血栓的發(fā)生率最高。520的PE與惡性腫瘤相關(guān)，臨床上對(duì)于特發(fā)性VTE患者，應(yīng)特別注意其罹患惡性腫瘤的可能，部分惡性腫瘤的首發(fā)癥狀即表現(xiàn)為血栓形成。 惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的機(jī)制 基礎(chǔ)原因： 單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的宿主細(xì)胞和癌細(xì)胞互 相作用，釋放細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。 腫瘤細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞互相作用活化了血小板、X因子、VII因子，形成凝血活酶而形成血栓。 腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子(TF)促進(jìn)血栓形成。 腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶

4、部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易形成血栓。 惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的機(jī)制長(zhǎng)期臥床、腫瘤壓迫血管：血流減慢抗腫瘤藥物的影響 細(xì)胞毒性藥物 血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 抗血管生成藥物(靶向治療藥) 中心靜脈挿管 抗腫瘤藥物對(duì)血栓栓塞的影響血細(xì)胞生長(zhǎng)因子 1846例應(yīng)用G-CSF，GM-CSF治療的腫瘤患者中，靜脈和動(dòng)脈血栓發(fā)生率為2.8，其中GM-CSF較G-CSF發(fā)生率高。機(jī)制：CSF可增加中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞聚集和血管內(nèi)皮結(jié)合。 (G-CSF，GM-CSF：用于治療放化療所致的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降。)抗腫瘤藥物對(duì)血栓栓塞的影響 抗血管生成藥物(靶向治療藥) 一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受貝伐單抗

5、治療的患者中，11.9出現(xiàn)不同程度的靜脈血栓栓塞。與未接受貝伐單抗治療的患者相比，出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加33。 (貝伐單抗主要用于與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等。)中心靜脈插管 穿刺及送管對(duì)血管內(nèi)皮的損傷 留置導(dǎo)管引起的局部血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng) 留置導(dǎo)管使血流滯緩 導(dǎo)管管徑與血管腔徑不匹配。病在腿，險(xiǎn)在肺關(guān)注腫瘤患者的DVT DVT下肢腫脹、疼痛和淺靜脈曲張或紅斑是下肢DVT的三大癥狀。一側(cè)小腿或大腿周徑比另一例長(zhǎng)1cm即有診斷意義(通常測(cè)量部位在膝上20cm及膝下15cm)，后者提示腘靜脈栓塞，前者提示髂或股靜脈栓塞。血管超聲多普勒檢查準(zhǔn)確率88%93%。 最重要的癥狀是呼

6、吸困難、胸痛和暈厥。 典型的肺梗死三聯(lián)征(呼吸困難+胸痛+咯血)的僅占28%; 73%可無(wú)癥狀,多為期微小栓塞,肺栓塞面積1cm,提示增粗側(cè)下肢有DVT可能。急性PTE規(guī)范化診療程序新觀(guān)念 任何呼吸困難、胸痛、咳嗽和咯血的患者都應(yīng)考慮急性PE。 對(duì)于被懷疑急性PE的患者，都要根據(jù)其病史，癥狀和體征，進(jìn)行臨床可能性評(píng)分。肺栓塞臨床患病概率評(píng)分（PTP） PE診斷依據(jù)分值DVT的臨床癥狀和體癥3.0不能以其他病解釋的PE可疑癥狀，體征3.0心率100次/分1.54周內(nèi)有制動(dòng)或外科手術(shù)史1.5既往有DVT或PE史1.5咯血1.0惡性腫瘤1.0合計(jì)PTE可能性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：低度6.0 PE的輔助檢查心電圖

7、 PE病人大多數(shù)表現(xiàn)有非特異性心電圖異常 觀(guān)察到心電圖的動(dòng)態(tài)改變較靜態(tài)異常對(duì)于提示PE具有更大意義。 PE病人中68%心電圖改變?yōu)橐粋€(gè)或多個(gè)導(dǎo)聯(lián)T波倒置。 SQT發(fā)生率很低(3.8%)。 急性PE的心電圖改變是把“雙刃劍”動(dòng)脈血?dú)夥治?PaO2 80%的患者80mmHg PaCO2 93%的患者有低碳血癥 P(A-a)O2 86%95%增大 后二者正常，有助于排除較大的PE。 P(A-a)O2=(150-1.25PaCO2)-PaO2血清酶學(xué)檢查心肌損傷的標(biāo)志：cTnI、cTnT、LDH、AST、CK、CK-MB輕度升高右心功能不全標(biāo)志：BNP、NT-proBNP升高X線(xiàn)CT 平掃能發(fā)現(xiàn)PE的

8、間接征象MRICTPAMRA 能顯示PE的直接征象DSA核素V/Q掃描能提供功能信息，不能提供解剖信息。影像檢查CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）CTPA：表現(xiàn)為肺動(dòng)脈主干或肺動(dòng)脈段 分支異常充盈缺損。SDCT單排CT：敏感性69%，特異性86%MDCT多排CT：敏感性83%，特異性96% PE的CT肺動(dòng)脈造影像PE嚴(yán)重性評(píng)估 高危性PE：休克、低血壓（收縮壓40mmHg達(dá)15min以上） 中危PE：至少有一項(xiàng)右心功能不全，或心肌損傷的標(biāo)志物陽(yáng)性。 低危PE：不符合以上情況的PE。 可疑高危PE 急診CTPA否 是 超聲心電圖 RV超負(fù)荷否 是 病情穩(wěn)定 CTPA 不能其他檢查 病情不穩(wěn)定尋找其他原因

9、不溶栓、不手術(shù) 陽(yáng)性 陰性 可考慮溶栓及 血栓清除手術(shù) 尋找其他原因 不溶栓、不手術(shù) 可疑高危PE診斷策略可疑非高危PE 評(píng)估PE患病概率 患病概率低、中度或不太可能 D-二聚體 陰性 不處理 再檢查 陽(yáng)性 PE治療 可疑非高危PE診斷策略患病概率高度或很可能 陰性 陽(yáng)性 MDCT 不處理 陰性 不處理 陽(yáng)性 PE治療 MDCTVTE的干預(yù)策略 識(shí)別高?；颊?預(yù)防性抗凝高?；颊叩腣TE危險(xiǎn)評(píng)分4points 癌癥 3曾患VTE 3易栓癥 3 大手術(shù) 2臥床 1 高齡 4 肥胖 1 HRT/OC 1 Kuche N.et al.N Engl J Med，2005 不建議單獨(dú)使用阿司匹林用于任何患

10、 者群體VTE的預(yù)防（1A） 靜脈血栓栓塞 的預(yù)防腫瘤患者PE的預(yù)防 減少臥床，增加主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)；穿彈力襪；新鮮水果、蔬菜 藥物預(yù)防 住院的腫瘤患者應(yīng)該考慮在沒(méi)有抗凝藥治療禁忌癥時(shí)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防。 門(mén)診接受系統(tǒng)化療的患者不推薦常規(guī)使用抗凝藥物預(yù)防。但是對(duì)于在化療的基礎(chǔ)上合用地塞米松或沙力度胺的患者應(yīng)預(yù)防治療。 腫瘤患者PE的藥物預(yù)防所有臥床4天的腫瘤住院患者如無(wú)禁忌，均應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性L(fǎng)MWH抗凝治療，并貫穿整個(gè)住院期間，但在開(kāi)始血栓預(yù)防之前，應(yīng)確認(rèn)患者是否有抗凝禁忌。 深靜脈置管者，每天LMWH皮下注射，直至拔管。 中國(guó)腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和治療專(zhuān)家共識(shí)2013對(duì)于有VTE危險(xiǎn)因素且

11、出血風(fēng)險(xiǎn)較低的實(shí)體腫瘤患者，建議應(yīng)用低分子肝素或低劑量普通肝素預(yù)防血栓(2B)。 ACCP基于循證醫(yī)學(xué)的抗栓治療與血栓預(yù)防臨床實(shí)踐指南腫瘤患者PE的藥物預(yù)防 低分子肝素可誘導(dǎo)組織因子抑制因子（TFPI）釋放抑制TF信號(hào)，減緩腫瘤生長(zhǎng)；低分子肝素還具有抗黏附和抗炎特性，預(yù)防腫瘤細(xì)胞黏連到血管壁和滲出轉(zhuǎn)移灶，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。 組織因子(TF)是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要啟動(dòng)因子，是惡性腫瘤血栓風(fēng)險(xiǎn)的核心問(wèn)題,惡性腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)TF，腫瘤源性的TF可導(dǎo)致高凝狀態(tài) 抗凝治療的禁忌癥 有臨床意義的活動(dòng)性或慢性出血；近期有高出血風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)；血小板減少或血小板功能障礙；凝血因子異常。 PE的治療接受治

12、療的患者病死率5%8%,不治療者為25%30%合并PE的腫瘤患者的抗凝治療 抗凝治療是VTE最基本的預(yù)防和治療方法先給予36個(gè)月低分子肝素，續(xù)以維生素K拮抗劑(VKA)或低分子肝素終生治療或直至腫瘤被清除。 低分子肝素比VKA更加安全有效 ,對(duì)于無(wú)法應(yīng)用低分子肝素者，才建議使用VKA(2B) *依諾肝素(克塞)：1mg/kg，每日2次； *達(dá)肝素(法安明)100U/kg，每日2次； *那屈肝素(速碧林)86U/kg或0.01ml/kg，每日2次腫瘤合并PE的治療，低分子肝素比VKA更有效腎功能正常急性肺栓塞治療SC LMWH/IV UFH（1A）；至少5天（1C）聯(lián)合華發(fā)林，INR2.0并且穩(wěn)

13、定，中斷肝素治療（1A）嚴(yán)重腎功能衰竭LMWH優(yōu)于UFH （2C）UFH持續(xù)靜脈滴注，根據(jù)相應(yīng)于肝素的0.30.7IU/mL抗Xa因子水平（采用amidolytic 分析）調(diào)整劑量，使aPTT達(dá)到和維持適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)（證據(jù)級(jí)別：1C+）。需要大劑量UFH而不能達(dá)到治療范圍aPTT的患者，推薦測(cè)定抗Xa因子水平以指導(dǎo)治療（證據(jù)級(jí)別：1B）。證實(shí)為非大塊肺栓塞高度懷疑診斷性檢查同時(shí)抗凝治療（1C）UFH優(yōu)于LMWH（2C）大多數(shù)PE患者，不要使用全身溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1A）對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，建議使用溶栓治療 (證據(jù)級(jí)別：2B)建議不要使用經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓治療 （證據(jù)級(jí)別：1C）接受溶栓藥物的A

14、PE患者，短期使用靜滴溶栓優(yōu)于長(zhǎng)時(shí)間靜滴（證據(jù)級(jí)別：2C）急性肺栓塞(APE)治療肺栓塞長(zhǎng)期治療策略可逆性PE首發(fā)首次特發(fā)性PE癌癥患者PE抗磷脂抗體陽(yáng)性或具有兩個(gè)以上血栓形成傾向PE復(fù)發(fā)抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷因子V Leiden和促凝血酶20210基因突變、同型半胱胺酸血癥或因子VIII水平高3個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月 長(zhǎng)期*可能需要長(zhǎng)期治療3個(gè)月612個(gè)月長(zhǎng)期*36個(gè)月12個(gè)月長(zhǎng)期*長(zhǎng)期*612個(gè)月PE的溶栓治療 休克和(或)持續(xù)低血壓、右心功能不全和心肌損傷的高危肺栓塞患者，如無(wú)絕對(duì)禁忌證，首選溶栓治療；對(duì)非高危患者不推薦常規(guī)溶栓治療，但對(duì)一些中?；颊咴谌婵紤]出血風(fēng)險(xiǎn)后，可給予

15、溶栓治療；溶栓療法不用于低?；颊?。 溶栓時(shí)間窗 APE溶栓治療的目的不完全是保護(hù)肺組織，更主要是盡早溶解血栓疏通血管，改善肺血流動(dòng)力學(xué)，降低慢性血栓栓塞性肺高壓的發(fā)生危險(xiǎn)。在APE起病48 h內(nèi)即開(kāi)始行溶栓治療能夠取得最大的療效，但對(duì)于那些有癥狀的APE患者在614 d內(nèi)行溶栓治療仍有一定作用。急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 2010臨床常用溶栓藥物及用法 尿激酶治療APE： 20 000IUkg-12 h-1靜脈滴注。rt-PA治療APE：50100 mg持續(xù)靜脈滴注2 h 盡管尿激酶和rt-PA兩種溶栓藥物12h療效相當(dāng)，但rt-PA能夠更快發(fā)揮作用，因此推薦首選rt-PA方案。 急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 2010臨床實(shí)踐中需要關(guān)注的問(wèn)題當(dāng)惡性腫瘤合并PE和深靜脈血栓(DVT)時(shí)，低分子肝素應(yīng)作為初始治療的首選方案；惡性腫瘤患者合并PE的抗凝治療應(yīng)注意個(gè)體化；有必要對(duì)惡性腫瘤患者評(píng)估是否需要常規(guī)VTE預(yù)防，注意患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié) 語(yǔ) VTE是腫瘤（尤其是惡性腫瘤、腺癌、手術(shù)