一致性評價課件

1、 目錄1、一致性評價的政府文件2、申報流程3、研究內(nèi)容及費用4、需要一致性評價的單位5、一致性評價研究策略1、總局公告2015年 第117號“關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告”大家都知道，臨床數(shù)據(jù)核查是制藥業(yè)2015年的大事件，也被稱作“7.22慘案”，公告中要求：“對已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請藥物臨床試驗情況開展自查，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、可靠，相關證據(jù)保存完整”，共有1622個品種開始第一輪的臨床核查。公告中要求用“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”，從源頭上保障藥品安全、有效，也提到“對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在

2、問題的相關申請人，3年內(nèi)不受理其申請”等處罰措施。2、國發(fā)201544號“國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見”隨后，國務院正式發(fā)布44號文，重點針對藥品注冊中存在的“注冊申請資料質量不高；仿制藥重復建設、申請，市場惡性競爭；臨床急需新藥的審批長，藥品研發(fā)機構和科研人員不能申請藥品注冊”等問題，正式拉開了本輪藥品改革的大幕，也將一致性評價工作上升到國家高度。第三條提出“加快仿制藥質量一致性評價，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價”。第六條提出“將仿制藥由現(xiàn)行的仿已有國家標準的藥品調(diào)整為仿與原研藥品質量和療效一致的藥品。根據(jù)上述原則，調(diào)整藥品注冊分類。仿制

3、藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質量和療效與原研藥品一致”。對改革前受理的藥品注冊申請，繼續(xù)按照原規(guī)定進行審評審批，在質量一致性評價工作中逐步解決與原研藥品質量和療效一致性問題”。第七條提出“對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進行質量一致性評價，并向食品藥品監(jiān)管總局報送評價結果”。（續(xù)）“參比制劑由食品藥品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行臨床有效性試驗?！保ɡm(xù)）“在規(guī)定期限內(nèi)未通過質量一致性評價的仿制

4、藥，不予再注冊；通過質量一致性評價的，允許其在說明書和標簽上予以標注，并在臨床應用、招標采購、醫(yī)保報銷等方面給予支持。”（續(xù)）“質量一致性評價工作首先在2007年修訂的藥品注冊管理辦法施行前批準上市的仿制藥中進行?！钡谑臈l提出“將仿制藥生物等效性試驗由審批改為備案?！笨梢哉f，后面制定的一系列相關法規(guī)，均是以此文件為基礎的。3、國食藥監(jiān)注201334號“關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知”其實，早在2013年，國家局就已經(jīng)發(fā)布了“關于開展仿制藥一致性評價的通知”，并配套了工作方案和工作計劃，如下：2013年，開展50個基本藥物品種質量一致性評價工作。2015年，全面完成基本藥物目錄品種質量

5、一致性評價工作。20152020年，全面完成基本藥物質量一致性審查工作。由于種種原因，后續(xù)工作沒能展開，從最新的通知來看，現(xiàn)在一致性評價的工作進度已經(jīng)明顯提速。其它藥品時限：1、化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。（國務院8號文）2、上述第（二）款以外的化學藥品仿制口服固體制劑，自第一家通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同品種一致性評價申請。（國家局征求意見稿）鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作的相關措施，包括：可在藥品說明書標識；申報作上市許可持有人；在醫(yī)保支付方

6、面予以適當支持；醫(yī)療機構優(yōu)先采購、優(yōu)先選用；在技術改造給予支持等內(nèi)容，也提及同一品種達到3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。目前，河北省政府已于5月4日發(fā)布冀政辦字201671號“河北省人民政府辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的實施意見”，這是第一個以省政府名義下發(fā)的關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的文件，隨后，江蘇省也發(fā)布一致性評價意見，這也說明一致性評價工作已經(jīng)正式進入到全面實施階段。5、總局公告2016年 第51號“關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告”這次藥品改革的另一個重頭戲就是藥品注冊分類改革，新發(fā)布的化學藥品注冊分類方案明顯簡化了藥

7、品分類方式，直接把藥品注冊分為新藥（創(chuàng)新藥、改良藥）和仿制藥（仿國外、仿國內(nèi)）兩類。相信新修訂的藥品注冊管理辦法也會很快發(fā)布。為解決藥品注冊申請積壓，總局還發(fā)布了“關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見”（食藥監(jiān)藥化管201619號），對具有明顯臨床價值的7種情況、防治7種疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品列入優(yōu)先審評審批流程。近期CDE也分別發(fā)布了HCV、抗腫瘤藥物的優(yōu)先審評名單，相信對新藥研發(fā)會有很強的導向作用。已經(jīng)公布的“化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）”（2016年第80號通告）也根據(jù)新的注冊分類按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分別提交申報資料，其中的MAH、輔料包材關

8、聯(lián)審評等等都透露出一些新的信號。6.1參比制劑參比制劑包括原研藥品和國際公認的同種藥物，要“具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品”。選擇原則（先后順序）（一）首選國內(nèi)上市的原研藥品。（二）選用在國內(nèi)上市國際公認的同種藥物作為參比制劑。（三）選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。（四）若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。備案時間：60個工作日在申報流程方面，國家局剛剛發(fā)布了“關于發(fā)布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告”（2016年第99號公告），藥品生產(chǎn)企業(yè)、行業(yè)協(xié)會可通過備案的方式申報參比制劑，需提交“綜述資

9、料”，包括國內(nèi)外研發(fā)歷史沿革與目前使用情況、國內(nèi)上市情況等內(nèi)容。鼓勵原研藥品生產(chǎn)企業(yè)、國際公認的同種藥物生產(chǎn)企業(yè)，主動申報作為參比制劑，原研地產(chǎn)化藥品申報提交“原研地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致的相關證明材料”也可申報參比制劑。同時，國家局也出臺了一次性進口有關的征求意見稿。6.2溶出曲線指南提出“溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風險”。主要從溶出裝置、介質、攪拌速率和取樣間隔期等方面來指導如何確定適宜的試驗方法，也強調(diào)“方法建立后應進行必要的驗證”。在結果判定方面，可以采用相似因子（f2）和快速溶出的方法。在溶出儀方面要求“應能夠通過機械驗證及性能驗

10、證試驗。”國家局也專門發(fā)布了“關于發(fā)布藥物溶出度儀機械驗證指導原則的通告”（2016年第78號通告）7、總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告（2016年第120號）主要有以下 8 個方面的變化： 參考了目前已公告的內(nèi)容，特別是化學藥品新注冊分類的申報資料要求，進行了統(tǒng)一規(guī)范，以免文件之間出現(xiàn)沖突。1.對原研產(chǎn)品信息提供相對放寬2. 一致性評價也要按 CTD 格式3. 自評估報告關注科學性、完整性和真實性4. 生物等效性試驗報告包括空腹試驗和餐后試驗5. 不同溶出儀之間結果差異作為體外溶出試驗方法學驗證6. 溶出曲線穩(wěn)定性考察適用于理化性質不穩(wěn)定品

11、種7. 關注產(chǎn)品的臨床使用情況8. 生物藥劑學分類需要參照人體生物等效性試驗豁免技術指導原則2015年CFDA新任管理層上任，中國藥監(jiān)進入新時期一年以來藥監(jiān)局出臺系列改革政策，其中工作重心之一就是全面推行仿制藥一致性評價。繼CFDA在2015年11月發(fā)布關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）后，2016年3月5日國務院辦公廳下發(fā)關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見，2016年3月18日CFDA公布參比制劑選擇、溶出曲線測定及生物等效性研究三個技術指導原則，2016年8月17日總局發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行），標志著仿制藥一致性評價工

12、作已箭在弦上。 2015年CFDA新任管理層上任，中國藥監(jiān)進入新時期生物等效性(BE)試驗：是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學差異。生物等效性研究是在試驗制劑和參比制劑生物利用度（BA，制劑中的藥物被吸收進入血液的速率和程度）比較基礎上建立的等效性。藥代動力學是常用的BE研究方法。藥代動力學研究：是通過測量不同時間點的生物樣本（如全血、血漿和血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度-時間曲線來反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動態(tài)過程。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)分析處理，得出與吸收程度和速率有關的藥代動力學參數(shù)如曲線下面積（AUC

13、）、達峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）等，通過統(tǒng)計學比較以上參數(shù)，評價擬上市藥品和被仿制品是否為等效制劑。2015年CFDA新任管理層上任，中國藥監(jiān)進入新時期體外溶出方法：首先剖析出原研藥在有區(qū)分力的不同介質中的溶出曲線（至少4條，并且要包含低pH值條件、轉速也不能太高），然后調(diào)整現(xiàn)有的處方工藝使仿制藥與原研藥的溶出曲線一致，再進行逐級放大到一定規(guī)模并能保證溶出曲線一致。通常要求仿制藥與原研藥的溶出F2相似因子要大于50，認為兩者相似。 在美國做BE試驗的失敗率約40-50%，而日本在仿制藥申報的藥學評價階段要求先做到體外多條溶出曲線與原研藥一致，而體外一致和體內(nèi)一致有極大的相關性，因

14、此后續(xù)再開展BE試驗時，通過率大大提高。因此在開展體外溶出試驗時，若F2相似因子做到70以上，會大大提高BE成功的幾率。體外溶出與體內(nèi)生物等效（BE）各有千秋 體外溶出度試驗與體內(nèi)生物等效性試驗(BE)相比，具有干擾少、靈敏度高、操作簡便、花費少等優(yōu)點；而且要想實現(xiàn)仿制藥一致性的長期監(jiān)管不可能采用體內(nèi)生物等效性試驗，只能依靠體外溶出度試驗。另外，藥品的生物等效性也是在全面的體外溶出度試驗基礎上進行的，全面的體外溶出度試驗是體內(nèi)生物等效性的充分保障。采用溶出曲線評價藥物的一致性具有很強的實踐意義。如果原研藥和仿制藥的溶出速率全面相似，則兩者的生物利用度差異必將得到極強的控制。 上市后如何保證每一

15、批產(chǎn)品都能達到原研的標準，日本采用了多條溶出曲線法進行隨機抽查復核來控制；美國則源自對設計、生產(chǎn)過程（cGMP）的嚴格管控來保證批內(nèi)及批間產(chǎn)品與參照藥的質量和療效的一致性。仿制藥質量和療效一致性評價工作流程圖企業(yè)自行選擇品種前期藥學研究國家局公布品種名單參比制劑選擇及藥學研究參比制劑備案（20160318文件）參比制劑的選擇及合規(guī)來源參比制劑由企業(yè)自行購買，應有合法證明文件。在境外購買用于仿制藥質量和療效一致性評價研究用的參比制劑，應提供辦理一次性進口所需的進口藥品批件參比制劑的研究技術要求（20160328文件）（20160318文件）選擇依據(jù)（一）參比制劑首選國內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制

16、劑的進口原研藥品應與其原產(chǎn)國上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。（二）若原研藥品未在國內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國內(nèi)上市國際公認的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應與被列為參比制劑國家的上市藥品一致。（三）若原研藥品和國際公認的同種藥物均未在國內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國、日本上市并被列為參比制劑的藥品。(20160318文件)參比制劑的備案流程：一致性評價辦公室備案，一致性評價辦公室在60個工作日內(nèi)未提出異議的，企業(yè)即可開展相關研究工作。(20160318文件)參比制劑的備案資料要求參比制劑備案表產(chǎn)品一致性評價

17、BE臨床機構遴選藥學一致性評價化學藥品仿制藥口服固體制劑一致性評價申報資料要求(試行）（20160817文件）普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則未改變處方工藝改變處方工藝已上市化學藥品變更研究的技術指導原則BE樣品制備及通過倫理BE試驗備案化學藥BE試驗備案信息表20151201國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告（2015年第257號） BE試驗以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則關于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號）附件-藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點藥學評價資料+BE試驗資料未改變處方工藝

18、的，提交仿制藥質量和療效一致性評價申請表、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請和研究資料（四套，其中一套為原件）改變處方工藝的，參照藥品注冊補充申請的要求，申報藥品補充申請表、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請和研究資料（四套，其中一套為原件）。省局受理流程及形式審查不符合要求的，出具一致性評價申請不予接收通知書或補充申請不予受理通知 書，并說明理由符合要求的，出具一致性評價申請接收通知書或補充申請受理通知書臨床試驗數(shù)據(jù)核查研制現(xiàn)場核查+生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（3批動態(tài)）研制現(xiàn)場核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告、復核檢驗報告臨床研究核查報告一致性評價研究方法及內(nèi)容無參比制劑有參比制劑體內(nèi)評價是最終標準！ 臨床有效性試驗！ 原則上采用BE評價！仿制

19、藥質量一致性評價人體生物等效性研究技術指導原則藥學部分仍然需要評價還值得考察內(nèi)容：不同年齡、性別、體質等是否真的體內(nèi)一致，BE試驗用什么人做？一致性評價，不局限于口服固體制劑！一致性評價，不僅是檢測，還要有方法學的研究！全面的對比研究，不局限于溶出曲線或BE！其它關鍵藥學指標，如晶型、粒度、異構體、含量、含量均勻度、有關物質、穩(wěn)定性、包裝等。常規(guī)注射劑無需BE，全面比較藥學一致性、有關物質、無機雜質、不溶性微粒、穩(wěn)定性、滲透壓、PH值、包裝等包材相容性實驗BE研究試驗受試者的選擇（1）年齡在18歲以上（含18周歲），不能全部為年輕小伙。（2）應涵蓋一般人群特征，包括性別，年齡等。（3）如果藥物

20、擬用于兩種性別，一般情況下，研究入選的單一性別受試者例數(shù)不低于總例數(shù)的1/3。（4）如果藥物主要適用于老年人群，應盡可能多的入選老年受試者（60歲以上的人群）。（5）入選受試者的例數(shù)應滿足生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計效力要求，但并不要求所劃分的亞組也滿足統(tǒng)計學要求（一般不進行劃分亞組統(tǒng)計分析）。篩選受試者時的排除標準應主要基于安全性方面的考慮，當入選健康受試者參與實驗可能面臨安全性方面的風險時，可入選試驗藥物擬適用的人群，并且試驗期間應保證患者病情穩(wěn)定。BE研究試驗給藥方法的選擇及評價參數(shù)方法選擇：（1）單次給藥研究，通常推薦該方法（2）穩(wěn)態(tài)研究，有時出于安全性的考慮，需入選正在進行藥物治療，

21、且治療不可間斷的患者時，可在多次給藥達到穩(wěn)態(tài)后進行等效性研究。評價參數(shù)：（1）吸收速度：Cmax,Tmax（2）吸收程度/總暴露量：單次給藥研究,AUC0-T,AUC0-;多次給藥穩(wěn)態(tài)研究，AUC0-T（3）部分暴露量（4）BE通過指標：80%-125%對于口服制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性試驗，但當參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后試驗。對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性試驗，如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險時，則僅需進行餐后生物等

22、效性試驗。對于口服調(diào)釋制劑，建議進行空腹和餐后生物等效性試驗BE研究試驗餐后生物等效性研究為考察食物的影響，需要進行餐后的生物等效性研究BE研究試驗相關費用國內(nèi)生物等效性價格 類別空腹餐后臨床2.5萬/例*24例=60萬2.5萬/例*24例=60萬生物檢測60萬60萬數(shù)據(jù)管理10萬10萬統(tǒng)計分析10萬10萬小計140萬140萬合計280萬人民幣一致性評價藥學部分相關費用一致性評價藥學部分價格 項目內(nèi)容費用（萬元）試驗材料原、輔料的檢驗等5處方與工藝研究處方工藝調(diào)整與優(yōu)化等60質量研究質量對比、有關物質研究等60穩(wěn)定性研究生產(chǎn)放大及穩(wěn)定性考察70申報資料與項目管理整理資料，管理、現(xiàn)場考核等25合

23、計220萬人民幣完成一致性評價全部費用（1）藥學部分：220萬（2）BE部分：280萬（3）購買參比制劑：這部分費用要看具體品種，由于是洋貨，有的品種比較貴，有的很貴。參比制劑數(shù)量：三個批次，做一次12片*3=36片，需要做工藝摸索，雜質研究，穩(wěn)定性研究等，比如項目順利做20次試驗，36*20=720片，以采購成本300元/片為例：參比制劑的價格=720*300=216000元，加上批準及管理費用差不多30萬元。從而我們得出完全做好一致性評價至少所需費用為：220萬+260萬+30萬=530萬元仿制藥一致性評價形勢分析（1）藥學部分：包括穩(wěn)定性、晶型、雜質、輔料、體外溶出等，全套檢測評價費用在

24、200-300萬元不等。如常見的體外溶出試驗，單個品種檢測費用在5-10萬元左右，但考慮到很多品種與參比制劑差異較大，需要修改處方工藝，其成本要遠高于此，出于成本控制考慮，目前藥學評價工作基本上由企業(yè)自己在做。（2）BE試驗：在2015年以前，申報仿制藥開展BE試驗只需要24名餐前受試者，成本大約為1萬元/每人（指臨床機構對藥企的報價，1萬元包括臨床+檢測，兩者費用比大約1：1，不同機構、不同項目報價不同，臨床試驗費用可能稍多于檢測服務費用），因此BE試驗的均價在30萬元左右（通常臨床試驗機構按照需要的受試者數(shù)量x單價對藥企報價）。但自去年以來臨床BE試驗價格飚漲，由此前30萬元左右躍升至幾百

25、萬元以上。上漲原因一方面是需求大增，主要是老6類仿制藥申報熱度不減及一致性評價預期，另一方面則是臨床試驗機構供給嚴重不足。仿制藥一致性評價形勢分析 據(jù)統(tǒng)計，全國470多家臨床試驗機構，僅122家開展過BE和I期臨床試驗，但目前實際真正在接受BE/I期項目訂單的臨床試驗機構只有50多家。而近期，臨床試驗機構復核工作再次啟動（本應于去年開展，受臨床試驗核查延遲），更是影響了臨床機構承接外部訂單的進度。 按新規(guī)定BE試驗需要48名受試者（此前只要求餐前24人，按新規(guī)定要求加做餐后24人），平均開展每例試驗的費用目前已上升至3-5萬元，因此BE試驗平均報價在200-300萬元左右。緩控釋制劑及高變異度制劑需要增加受試者數(shù)量，費用會更高一些。不同地區(qū)和城市臨床試驗機構的BE報價差距較大，如北京協(xié)和醫(yī)院報價為400萬元，上海一些大型臨床機構的報價也在350萬元以上。但受去年臨床試驗核查及一致性評價的影響，目前的市場報價極不理性，特別是在一致性