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文檔簡介
1、第一節(jié) 概述 藥物制劑的穩(wěn)定性是藥劑學(xué)的一項重要內(nèi)容,貫穿于藥物制劑的研制、生產(chǎn)、儲運和和使用全過程。 根據(jù)藥物制劑的基本要求(安全、有效、穩(wěn)定)可知:藥物制劑的臨床應(yīng)用時:安全是前提,穩(wěn)定是基礎(chǔ)。 藥物制劑穩(wěn)定性1.意義:1)保證療效和安全性2)保證足夠的流通時間,方便生產(chǎn),減少損失3)劑型、處方工藝設(shè)計、包裝貯藏等條件的選擇基石2.研究范圍:1)化學(xué)穩(wěn)定性:水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)2)物理穩(wěn)定性:外觀、嗅味、均勻性、溶解性、混懸性、乳化性等物理性能3)生物穩(wěn)定性:微生物污染4.化學(xué)降解途徑:1)水解(酯、內(nèi)酯、酰胺、內(nèi)酰胺等):堿性酸性2)氧化(酚、芳胺、烯醇、不飽和鍵、吡唑酮和噻嗪類等)
2、 3)其它a.異構(gòu)化(含:首性碳原子)療效、毒性 光學(xué)(左、右旋) 差向(四環(huán)素) 幾何(順、反式;船、椅式等)b.聚合(單分子多分子)療效、毒性 e.g.甲醛三聚甲醛 氨芐青霉素二聚物高聚物c.脫羧(芳酸較易發(fā)生,通CO2可防止)4.降解因素及穩(wěn)定化方法(1)處方因素 1)專屬酸堿催化 pHm的測定和調(diào)節(jié)(pH速度圖的繪制和判斷) pHm=1/2pKw-lg(kOH-/kH+) 2)廣義酸堿催化(接受質(zhì)子為廣義堿,給出質(zhì)子為酸) 不同緩沖對( e.g.醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽等)影響穩(wěn)定性 pH調(diào)節(jié)要同時兼顧穩(wěn)定性、溶解度和療效三方面 3)溶劑:lgk=lgk-kZAZB/ 同電荷離
3、子催化時,應(yīng)降低介電常數(shù)(增加有機(jī)溶劑) 反電荷離子催化時,應(yīng)提高介電常數(shù)(降低有機(jī)溶劑)4)離子強(qiáng)度:lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2 同電荷離子時,應(yīng)降低離子強(qiáng)度(低緩沖容量) 反電荷離子催化時,應(yīng)提高離子強(qiáng)度(高緩沖容量)5)表面活性劑(屏障或催化)6)其它輔料和基質(zhì)(MS對阿司匹林)第二節(jié) 固體制劑穩(wěn)定性及理論1.固體制劑穩(wěn)定性一般特點1)不均勻性2)多相性3)多反應(yīng)途徑4)多晶型(分子排列差異,使結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同) 晶態(tài)(晶癖):結(jié)晶外部形態(tài) 不穩(wěn)定性次序:無定型亞穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)5)相互作用(藥-藥;藥-輔料;輔料-輔料)(1)藥賦形劑=1 5; 藥潤滑劑=20 1(2)常用分
4、析方法: 熱分析法(DTA,DSC,TG,DTG)(3)主要參數(shù): a.峰位移、消失、改變(發(fā)生相互作用) b.放熱峰出現(xiàn)(分解、離解、氧化等) c.吸熱峰(融解、升華、蒸發(fā)、脫結(jié)晶水等 此外,還有漫反射、TCL、GC、HPLC法等6)溫度的影響仍可用“指數(shù)定律”,平衡時用Vant Hoff定律3.穩(wěn)定性試驗方法1)影響因素試驗(stress testing): 高溫、高濕、強(qiáng)光一批樣品,0、5、10天取樣測定(關(guān)鍵指標(biāo))注射劑(高溫、光照)、氣霧劑(金屬容器:高溫)2)加速試驗(accelerated testing): 40,75%RH,92.5% RH一批樣品,0、1、2、3、6個月取樣
5、測定低溫貯存藥品:25 加速3)長期試驗(long-term testing): 252,605 %RH 低溫貯存藥品:48 ,考察時間即為有效期影響因素試驗在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項試驗,目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行,將供試品置適宜的開口容器中,攤成5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成10mm厚薄層, (一)高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中,60C溫度下放置十天,于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測,同時準(zhǔn)確稱量試驗前后
6、供試品的重量,以考察供試品風(fēng)化失重 若供試品有明顯變化(如含量下降5%)則在40C條件下同法進(jìn)行試驗。若60C無明顯變化,不再進(jìn)行40C試驗。 (二)高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中,在25C分別于相對濕度(905)%條件下放置十天,于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測,同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對濕度75%5%條件下,同法進(jìn)行試驗;若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求,則不再進(jìn)行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據(jù)不同相對濕度的要求,可以選擇NaCl飽和溶液(相對濕度751%,15.560C
7、),KNO3飽和溶液(相對濕度92.5%, 25C)。 (三)強(qiáng)光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi),于照度為5000500 Lx的條件下放置十天(總照度量為120萬Lxh),于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射(200whr/m2) 加速試驗(Accelerated testing)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項試驗,供試品要求三批,按市售包裝,在溫度402 C,相對濕度755%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2 C,相對濕度5%,并能對真實溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗期間第1 個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次,按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下,如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度302 C,相對濕度605%的情況下(可用NaNO2飽和溶液,2540C相對濕度64%61.5%)進(jìn)行加速試驗,時間仍為六個月。 對溫度特別敏感的藥物制劑,預(yù)計只能在冰箱(48C)內(nèi)保存使用,此類藥物制劑的加速試驗,可在溫度252C,相對濕度605%的條件下進(jìn)行,時間為六個月。 。 4重點考察項目:5 經(jīng)典恒溫法1)可加速穩(wěn)定
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