抗心衰新藥研究進(jìn)展課件

1、抗心衰新藥研究進(jìn)展北京協(xié)和醫(yī)院朱文玲抗心衰新藥研究進(jìn)展北京協(xié)和醫(yī)院心衰藥物治療目的改善癥狀減少住院提高生活質(zhì)量改善預(yù)后，提高生存心衰藥物治療目的改善癥狀急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰改善血液動力學(xué)減輕和緩解癥狀防止、延緩、逆轉(zhuǎn) 心肌重構(gòu)急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰改善血液175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics vasodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists200

2、3 Angiotensin receptor (AT-1) antagonistsApproaches withPrognosticimpactApproaches withsymptomaticimpact only175018001850190019502000Digita急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰利尿劑硝酸酯類硝普鈉洋地黃多巴酚丁胺米力農(nóng)ACE抑制劑受體阻滯劑急性失代償心力衰竭 慢性穩(wěn)定心衰利尿劑ACE抗心力衰竭新藥重組人腦利鈉肽 （rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 腦活素（國產(chǎn)）內(nèi)皮素受體阻滯劑 Tezosentan血管加壓素受體拮抗劑 托伐普坦（Tolvaptan

3、）鈣增敏劑 左西孟旦（Levosimendan）腎素抑制劑 阿利吉侖 (Aliskiren)他汀類藥物 抗心力衰竭新藥重組人腦利鈉肽一、重組人腦利鈉肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide） DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種32個氨基酸、分子量：3464 Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空間立體結(jié)構(gòu)，因此具有相同的作用機(jī)制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS一、重組人腦利鈉肽(rhBNP）奈西立肽（nesiriti重組人腦利鈉肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide） 機(jī)制心室的體積和壓力增高可導(dǎo)致血漿內(nèi)BNP值的升高，升

4、高的程度與心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷成正比BNP和內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞表面的NPR-A結(jié)合,使cGMP增加，血管擴(kuò)張抑制RAS抑制近曲小管鈉重吸收，排鈉利尿重組人腦利鈉肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritid 基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）上市 2001年9月美國FDA批準(zhǔn)20年來第一個治療急性失代償性心力衰竭的新藥 “Natrecor”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批準(zhǔn)國產(chǎn)I類新藥新活素上市 基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）上市 國外基因重組腦利鈉肽的指南收載情況美國2004年2月 美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年5月 美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)

5、會(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年5月 美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(UHS) 急性心衰一線治療藥 歐洲2005年2月 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）納入 急性心衰診斷治療指南國外基因重組腦利鈉肽的指南收載情況美國基因重組腦利鈉肽臨床試驗2000年初臨床試驗表明，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，短期靜脈滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代償心衰患者的PCWP，優(yōu)于安慰劑和硝酸酯2004年 FUSION I試驗：慢性心衰患者門診靜脈滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。結(jié)果：未引起腎功能惡化，未增加死亡率。2005年，2006年試驗結(jié)果不一致，在增加死亡率和惡化腎功能方面

6、存在爭論2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)試驗（大規(guī)模、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，991例門診心衰患者伴肌酐清除率下降，靜滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），主要終點：30天，180天死亡率、因心血管或腎臟原因住院基因重組腦利鈉肽臨床試驗2000年初臨床試驗表明，在心衰標(biāo)準(zhǔn)抗心衰新藥研究進(jìn)展課件抗心衰新藥研究進(jìn)展課件硝酸甘油組(n=52)我國新活素2期臨床試驗 血液動力學(xué)改善PCWP下降#PCWP (mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h

7、4h2h1h08h1h21h15h時間(h)新活素組(n=54) # 與硝酸甘油比較，P0.001 與硝酸甘油比較，P0.05 肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)變化值ITT人群分析硝酸甘油組我國新活素2期臨床試驗 療效分析呼吸困難評估受試者評價研究者評價好轉(zhuǎn)率(%)P=0.074P0.008P0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P0.001P=0.064P=0.03P0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019評分新活素組 (N=101)硝酸甘油組 (N=100)PP人群分析療效分析呼吸困難評估受試者評價研究者評價好轉(zhuǎn)率(%)P=0療效分

8、析全身癥狀改善評估受試者評價研究者評價好轉(zhuǎn)率(%)P=0.263P0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P0.001評分P=0.370P0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P0.001新活素組硝酸甘油組PP人群分析療效分析全身癥狀改善評估受試者評價研究者評價好轉(zhuǎn)率(%)P不良事件的發(fā)生率均衡分布P0.969試驗組和對照組間的不良事件發(fā)生率基本呈均衡分布，無顯著差異低血壓：1.9%不良事件的發(fā)生率均衡分布P0.969試驗組和對照組間的不良事重組人腦利鈉肽(rhBNP）推薦劑量國外： 2 g/kg IV 0.0

9、1 g/kg/min 靜滴 4-6小時國產(chǎn)新活素： 1.5 g/kg IV 0.0075 g/kg/min 靜滴 24小時重組人腦利鈉肽(rhBNP）推薦劑量國外：重組人腦利鈉肽(rhBNP）總結(jié)作為急性失代償心力衰竭患者的輔助治療改善血液動力學(xué)、呼吸困難和全身癥狀安全性良好，不引起腎功能惡化，可能發(fā)生低血壓無證據(jù)降低死亡率重組人腦利鈉肽(rhBNP）總結(jié)作為急性失代償心力衰竭患者的二、內(nèi)皮素受體阻滯劑 Tezosentan非選擇性內(nèi)皮素-1受體拮抗劑短作用靜脈制劑VERITAS試驗（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezose

10、ntan in Acute Heart Failure Studies) (多國150個中心1260例急性心衰） (2003年)： 與安慰劑比較，Tezosentan并不改善急性心衰癥狀和預(yù)后（心衰惡化和死亡率），提前終止試驗二、內(nèi)皮素受體阻滯劑 Tezosent三、托伐普坦（Tolvaptan）口服非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94 劑型：片劑 規(guī)格：15mg/片 三、托伐普坦（Tolvaptan）口服非肽類選擇性抗利尿激素托伐普坦的研發(fā)現(xiàn)狀托伐普坦由日本大塚制藥株式會社開發(fā) ,目前在國內(nèi)外均沒有上市。托伐普坦在美國已經(jīng)完成低鈉血癥和心

11、衰治療的3期臨床試驗，并于07年10月提交了FDA ，預(yù)計08年8月獲得審評結(jié)果。在日本托伐普坦正在開發(fā)心源性水腫和肝性水腫適應(yīng)癥，目前已經(jīng)開展到3期臨床試驗。托伐普坦在中國已完成1期臨床試驗 ， 正在進(jìn)行2期臨床試驗 。 托伐普坦的研發(fā)現(xiàn)狀托伐普坦由日本大塚制藥株式會社開發(fā) ,目前選擇性的拮抗V2受體活性是AVP的1.8 倍不具有內(nèi)源性激動作用顯示強(qiáng)力的水利尿作用多次給藥也顯示穩(wěn)定的水利尿作用尿中電解質(zhì)排泄少或不增加不激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)或交感神經(jīng)系統(tǒng)顯示同正常狗同樣的水利尿作用體外受體結(jié)合試驗正常動物的經(jīng)口給藥心衰模型狗的経口給藥作用機(jī)制選擇性的拮抗V2受體顯示強(qiáng)力的水利尿作用顯示

12、同正常狗同樣的水吸收、分布、代謝、排泄（ADME）吸收、分布：tmax：14小時，血漿蛋白結(jié)合率 98.0%（主要為白蛋白、a1-酸性糖蛋白）代謝、排泄：主要通過CYP3A4代謝血漿中檢出的代謝產(chǎn)物的藥理活性很小托伐普坦的平均半衰期為320小時，主要代謝產(chǎn)物DM-4103的半衰期約180小時尿中原型藥物的排泄不到1%40代謝產(chǎn)物從尿中排泄吸收、分布、代謝、排泄（ADME）吸收、分布：在國外進(jìn)行的主要臨床試驗研究97-252(心源性水腫)ACTIV(重癥心衰)VICTOR (陽性對照)VITAL(長期給藥)EVEREST(Mortalitytrial)3600例SALT-1SALT-2心衰低鈉血

13、癥Phase IIIPhase IIEfficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan 在國外進(jìn)行的主要臨床試驗研究97-252(心源性水腫)EV托伐普坦ACTIV-CHF試驗Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰劑 (n=78) (n=84) ( n=77) (n=80)第1天體重 1.80 2.10 2.05 0.60下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院時體重 3.30 2.80 3.20 1.90下降（kg) (0.00

14、6) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5 (ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 與安慰劑比較P值 多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照2期臨床試驗，N=319例心衰加重住院患者， 在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦，分為4組（不同劑量組和安慰劑組） 結(jié)果：體重下降，尿量增加，低鈉血癥患者血鈉恢復(fù)正常。 住院期間死亡率和心衰惡化與安慰劑比較無差異。托伐普坦ACTIV-CHF試驗Tolvaptan 托伐普坦ACTIV-CHF試驗體重下降（Kg）尿量（L）*#&*:、#、&：各組分別與安慰組比較 p值均有統(tǒng)計學(xué)差異托

15、伐普坦ACTIV-CHF試驗體重下降（Kg）尿量（L）*托伐普坦ACTIV-CHF試驗Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰劑住院死亡 0 1.1% 0 2.5%心衰惡化 29 43 27 30 住院期間死亡率和心衰惡化與安慰劑比較無差異托伐普坦ACTIV-CHF試驗Tolvaptan 3托伐普坦ACTIV-CHF試驗小結(jié)急性心衰患者在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦迅速降低體重， 并維持整個住院期間 小劑量和大劑量托伐普坦同樣有效 合并低鈉血癥患者經(jīng)托伐普坦治療血鈉恢復(fù)正常 .托伐普坦不引起心衰惡化 托伐普坦不引起低血壓，低血鉀和BUN、肌酐升高嚴(yán)重心衰伴低鈉血癥或

16、腎功能不全患者從托伐普坦中獲益更大托伐普坦ACTIV-CHF試驗小結(jié)急性心衰患者在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療托伐普坦EVEREST試驗長期預(yù)后研究： 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照來自北美、南美和歐洲359個中心4133例心衰住院患者入院48h內(nèi)在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受托伐普坦30mg/d或安慰劑，治療至少60天結(jié)果： 全因死亡和心血管死亡或心衰住院，托伐普坦和安慰劑無差異， 托伐普坦組第1天體重顯著下降，呼吸困難改善，第7天水腫顯著改 善，血鈉低恢復(fù)血鈉水平短期療效試驗：評價是否改善住院期間HF癥狀和體征試驗A (n=2048),試驗B (n=2085), HF住院患者，托伐普坦30mg/d vs 安

17、慰劑結(jié)果：第1、第7天體重下降，水腫改善，呼吸困難改善安全性好，無明顯不良反應(yīng)，不影響血壓、心率和電解質(zhì)托伐普坦EVEREST試驗長期預(yù)后研究： 多中心、隨機(jī)、雙盲托伐普坦小結(jié)血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦治療心衰有顯著的短期療效，但不改善長期預(yù)后能恢復(fù)心衰伴低鈉血癥患者的血鈉水平安全性好，主要不良反應(yīng)為口渴，不影響血壓、心率、電解質(zhì)，不損害腎功能適用于心衰合并低鈉患者，可用于水腫、低鈉、腎功能不全的心衰患者托伐普坦小結(jié)血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦治療心衰有顯著的短期 四、左西孟旦(levosimendan)鈣增敏劑和K-ATP通道開放劑，既有正性肌力和擴(kuò)血管雙重功能不增加心肌cAMP濃度，不增

18、加心肌細(xì)胞鈣濃度，而是增加心肌肌絲鈣反應(yīng)性ATP依賴性K通道開放作用使血管擴(kuò)張 四、左西孟旦(levosimendan)鈣增敏劑和K-AT抗心衰新藥研究進(jìn)展課件左西孟旦藥代動力學(xué)靜脈注射后自身半衰期1小時，活性代謝產(chǎn)物的清除半衰期75-80小時，結(jié)束靜脈用藥后活性代謝產(chǎn)物的血漿達(dá)峰時間為2天靜滴左西孟旦24小時后，其作用可持續(xù)7-9天左西孟旦藥代動力學(xué)靜脈注射后自身半衰期1小時，活性代謝產(chǎn)物的左西孟旦藥臨床試驗LIDO試驗（Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low

19、-output heart failure)CASINO試驗（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study)REVIVE試驗（The Randomized multicenter Evavluation of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the short-term treatment of decompensated HF)SURVIVE試驗（The SURVival of patients with HF in Need of IntraVEno

20、us Inotropic Support)左西孟旦藥臨床試驗LIDO試驗（Efficacy and sLIDO：雙盲雙模擬，左西孟旦 vs dobutamine, 嚴(yán)重低心排心衰患者203例，主要終點：靜滴結(jié)束時CO增加30，PCWP下降25的患者百分?jǐn)?shù)LIDO短期血液動力學(xué)療效LIDO：雙盲雙模擬，左西孟旦 vs dobutamine, LIDO 30天和180天生存曲線 LIDO 30天和180天生存曲線CASINO：299例失代償?shù)托呐判乃セ颊?，左西孟?vs 多巴酚丁胺 vs 安慰劑 主要終點：死亡、因心衰惡化再住院的聯(lián)合終點 試驗進(jìn)行到6個月，左西孟旦生存顯著獲益，停止試驗CASIN

21、O：299例失代償?shù)托呐判乃セ颊?，左西孟?vs REVIVE I 試驗：24h和第5天心衰改善左西孟旦優(yōu)于安慰劑， 無改變和惡化也優(yōu)于安慰劑 血漿BNP和Cr與安慰劑比較顯著下降(n=100)REVIVE I 試驗：24h和第5天心衰改善左西孟旦優(yōu)于安左西孟旦REVIVE 2試驗 左西孟旦 安慰劑 低血壓 49.2% 35.5% 頭痛 29.4% 14.6% VT 24.1% 16.9% 室早 7.4% 0.2% AF 8.4% 0.2% 早期死亡率 15.1% 11.6% 心衰患者 n=600 左西孟旦 vs 安慰劑 主要終點：5天的心衰癥狀改善，死亡和心衰惡化 結(jié)果: 5天心衰癥狀改善左

22、西孟旦優(yōu)于安慰劑組，31天、90天生存兩組無差異， 早期左西孟旦死亡增加左西孟旦REVIVE 2試驗 左西孟旦SURVIVE試驗死亡率 左西孟旦 多巴酚丁胺 P HR180天 26% 28% 0.401 0.91 (0.741.13)5天 4 6 0.72 (0.441.16) 31天 12 14 0.85 (0.631.15) SURVIVE試驗 左西孟旦第1個以死亡為終點的試驗（前瞻、雙盲、隨機(jī)） 嚴(yán)重失代償心衰患者 n=1327, 左西孟旦 VS 多巴酚丁胺 主要終點：180天死亡率既往有過心衰的患者，5天死亡率左西孟旦低于多巴酚丁胺 HR=0.58 (0.331.01)不良反應(yīng)：低血壓

23、、心衰、AF、VT、腎不良事件兩組無差異左西孟旦SURVIVE試驗死亡率 左西孟旦 左西孟旦SURVIVE試驗死亡率（%）左西孟旦組與多巴酚丁胺組比較無統(tǒng)計學(xué)差異P=0.401左西孟旦SURVIVE試驗死亡率（%）左西孟旦組與多巴酚丁胺左西孟旦小結(jié)左西孟旦已用于治療3000多例心衰患者，歐洲心衰指南建議左西孟旦可用于繼發(fā)于心肌收縮功能障礙的低排心衰患者（IIa, B)正性肌力和擴(kuò)血管雙重作用，鈣增敏正性肌力作用，不增加死亡率用于低心排，左室充盈壓高的失代償心衰，改善血液動力學(xué)和癥狀，更適用于缺血性心臟病和使用阻滯劑的患者推薦劑量：12-24g/kg IV (10min) 0.1-0.2 g/k

24、g /min 靜脈滴注 24h 適于嚴(yán)重失代償心衰患者短期用藥 治療效果：CO增加，PCWP和全身阻力下降不良反應(yīng)：低血壓、頭痛、頭暈、惡心 左西孟旦小結(jié)左西孟旦已用于治療3000多例心衰患者，歐洲心衰五、腎素抑制劑（阿利吉侖，Aliskiren)Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIACE抑制劑ACE ARB信號級聯(lián)反應(yīng)基因表達(dá)心臟病血管疾病腎病AT1AT2腎素?緩激肽失活片段可變途徑血管緊張素II眾所周知的致病作用腎素抑制劑五、腎素抑制劑（阿利吉侖，Aliskiren)Kim et 腎素抑制劑（阿利

25、吉侖，Aliskiren)口服腎素抑制劑，抑制腎素活性，降低平均動脈壓，血漿腎素濃度升高，血漿腎素活性測定降低不影響緩激肽代謝藥代動力學(xué)： 達(dá)峰時間：3-5h 半衰期：25h 排泄：糞便89，尿10 與阿替洛爾、甲氰咪胍、洛伐他汀、華法令無藥物相互作用不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、鼻炎、咽炎07年3月美國FDA已批準(zhǔn)阿利吉侖在美國上市，07年8月獲歐洲批準(zhǔn)，但目前還沒有治療心衰的適應(yīng)癥腎素抑制劑（阿利吉侖，Aliskiren)口服腎素抑制劑，抑腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗ALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07

26、年9月歐洲ESC會上公布評價治療高血壓合并 HF患者的療效和安全性n=280 心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上口服阿利吉侖150mg/d或安慰劑（12周）結(jié)果：血漿BNP水平下降 阿利吉侖組下降 61pg/ml 安慰劑組 下降 12pg/ml 阿利吉侖血漿BNP水平下降是安慰劑組的5倍 （P=0.016) 腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗ALOFT (The Al腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗pg/mlP=0.016腎素抑制劑阿利吉侖 ALOFT試驗pg/mlP=0.016六、他汀類藥物他汀類藥物在心衰患者中的治療作用缺乏大規(guī)模前瞻性臨床研究前瞻性心衰研究的薈萃分析認(rèn)為他汀類藥物顯著改善心衰患者的死亡

27、危險 薈萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT （n= 88813例） 結(jié)果：他汀類降低心衰患者死亡危險28（缺血性和非缺血性心衰獲 益相似） 不足之處： （1）回顧性分析，患者基線特征不同 （2）治療非隨機(jī)化，基礎(chǔ)治療不同 （3）隨診時間不一 （4）他汀類種類和劑量不同需要大規(guī)模前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照的他汀類治療心衰的預(yù)后研究六、他汀類藥物他汀類藥物在心衰患者中的治療作用缺乏大規(guī)模前瞻他汀類藥物心衰預(yù)后研究CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure) 結(jié)果已在07年11月美國AHA會上公布GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza