藥理學g05-3第三節(jié) 促動力藥課件

1、第三節(jié)促動力藥Prokinetics簡介促動力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內容物向前移動的藥物用于治療胃腸道動力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見病 主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）西沙必利Cisapride（通過乙酰膽堿起作用）以及抗生素類的紅霉素等 學習內容西沙必利（Cisapride）甲氧氯普胺MetoclopramineDomperidone 后兩個藥也作為止吐藥使用西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid結構特點苯甲酰胺的衍生物 順式異構體分子中甲氧基和苯甲酰氨

2、基均在哌啶環(huán)的同側4個異構體中的兩個（兩個反式）光學活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個光學異構體藥用其順式的兩個外消旋體結構改造考慮到許多天然和合成的活性物質均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對Metoclopramine的側鏈進行替換。大量合成得到一個新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后 利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物初步的藥理實驗隨后進行了初步的藥理實驗經多巴胺D2受體，S2受體，a1受體的結合試驗，coaxial刺激試

3、驗，胃里的多巴胺拮抗試驗以及對阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗后 其中幾個化合物均具有較好的抗吐和促胃動力作用，且不拮抗多巴胺受體 Cisapride最終得到了“優(yōu)秀的”促動力藥Cisapride 合成代謝在胃腸道被迅速吸收在肝臟里發(fā)生首過效應代謝產物：去烴基和氧化 消除百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrs作用機制Cisapride不激活乙酰膽堿受體不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同）不通過作用于目前人們熟知的受體作用多巴胺D2受體 a-、b-腎上腺素能受體5-HT2受體組胺H1和H2受體阿片受體等作用機制在相當長的時間內，都不清楚Cisap

4、ride的作用機理 新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用 作用特點Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經系統(tǒng)起作用，促進食管、胃、腸道的運動。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。臨床應用Cisapride對絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對反流病有效廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病同類藥物在化學上以取代的苯甲酰胺為結構特征均為多巴胺受體拮抗劑大都作為止吐藥使用 輝煌的記錄 作為促動力藥，西沙比利取得很大的成功。到1995年，該品已

5、載入英國藥典和歐洲藥典在世界上主要的國家都已上市 在1997年，該品在世界最暢銷的500 名處方藥中，排名25位銷售額為10.4億美元 取銷該藥品的上市許可2000年美國和英國的藥政部門權衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可待進一步全面評價后，再重新審查 我國也把該品限制在醫(yī)院使用 啟示本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市后的不良反應監(jiān)測對保證藥品的安全性是不可缺少的 新的“必利”促動力藥Itopride在30倍西沙比利劑量不導致QT間期延長和室性心律失常，代謝不依賴P450Mosapride無導致尖端扭轉性室性行動過速的電生理特征依托必利莫沙必利甲氧氯普胺Metoclopra

6、mide胃復安，滅吐靈 苯甲酰胺的衍生物 結構與化學名N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺結構特點結構與普魯卡因胺（Procainamide）類似苯甲酰胺的類似物 但無局部麻醉和抗心率失常的活性合成路線鑒別本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失 可發(fā)生重氮化反應，用于鑒定 用亞硝酸鈉液永停滴定法測定含量臨床應用中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效 對反流病效果不佳 可作止吐藥大劑量時用作止吐藥 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布大劑量

7、使用多巴胺D2受體拮抗劑實際起著5-HT3受體拮抗劑的作用 不良反應本品有中樞神經系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 常見嗜睡和倦怠 多潘立酮Domperidone嗎丁啉 Motilium結構和化學名5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮結構特點苯并咪唑的衍生物作用特點較強的外周性多巴胺D2受體拮抗劑 可促進上胃腸道的蠕動，使張力恢復正常，促進胃排空增加胃竇和十二指腸運動，協(xié)調幽門的收縮 也能增強食道的蠕動和食道下端擴約肌的張力 對小腸和結腸平滑肌無明顯作用 與甲氧氯普胺比較本品的極性較大，不能透過血腦屏障 較少Me

8、toclopramine的中樞神經系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 止吐活性較Metoclopramine小 代謝本品口服吸收迅速，生物利用度約15% 代謝主要在肝臟以無活性的代謝產物隨膽汁排出半衰期約8小時 治療適應證治療適應證與Metoclopramine相似 用于促進胃動力及止吐對反流病效果亦不佳小結重點藥物西沙比利促動力藥的定義和分類上市后監(jiān)測比較選擇題5-31-5-35A. 多潘立酮 B. 西沙比利 189C. 二者皆是 D. 二者皆不是5-31、促動力藥C 5-32、有嚴重的錐體外系的不良反應D5-33、從甲氧氯普胺結構改造而來A5-34、口服生物利用度較低5-35、與一些藥物合用，可導致嚴重的心臟不良反應B5-45、試從化學結構上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。2004年胃腸疾病用藥全年報刊廣告推算費用為1.68億元人民幣，與上年同比增長38.8%。但胃腸促動力藥廣告費用在短短一年內升