藥物合成1鹵化反應課件

1、第一章 鹵化反應第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應第二節(jié)烴類的鹵取代反應第三節(jié)羰基化合物的鹵取代反應第四節(jié)醇、酚和醚的鹵置換反應第六節(jié)其他官能團的鹵置換反應第五節(jié)羧酸的鹵置換反應回目錄10/11/2022目的要求熟悉鹵化反應的類型、反應機理。了解鹵化反應在藥物合成中的應用。 教學內容1. 不飽和烴的鹵加成反應2. 烴類的鹵取代反應（烯丙位、芐基位碳原子上的鹵取代反應和芳烴的鹵取代反應 ）3. 醇、酚和醚的鹵置換反應4. 羧酸的鹵置換反應5. 其它官能團化合物的鹵置換反應（鹵素交換、-OTs、-OMs的置換反應、芳香重氮鹽化合物的鹵置換反應)10/11/2022作用：1. 制備含鹵素的有機藥物2. 在官

2、能團轉化中，鹵化物作為重要的中間體3. 鹵素原子作為保護基類型：1. 親電加成：不飽和烴2. 親電取代：芳烴和羰基-位3. 親核取代：醇羥基、羧羥基4. 自由基反應：烯丙氫10/11/2022第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應一、 不飽和烴和鹵素的加成反應1.鹵素對烯烴的加成：反應活性： F2Cl2Br2I2氟化反應和碘化反應較特殊氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶劑10/11/2022反應機理：對向(anti)加成同向(syn)加成10/11/2022重排：(40%)光照或自由基引發(fā)：自由基加成10/11/20222.鹵素對炔烴的加成： 與烯烴加成機理類似 反式二鹵烯烴與SOCl2和BBr3的

3、鹵代：(98%)(2%)(85%)10/11/202210/11/2022三.不飽和烴與次鹵酸（酯）、N鹵代酰胺的反應 1.次鹵酸及其酯為鹵化劑： 生成-鹵代醇，馬氏規(guī)則次鹵酸要新制，或直接用次鹵酸鹽10/11/2022用次鹵酸酯可在非水溶液中進行：(70%)(76%)(cis/trans=1)(99%100%)(72%99%)10/11/2022(80%90%)10/11/2022Dalton反應：(在干燥的DMSO中)-消除-溴代酮10/11/2022烯烴的結構：重排10/11/20222.鹵化氫對炔烴的加成：離子型加成：與烯烴的情況類似(41%72%*)(95%98%*)(28%59%*

4、)(2%5%*)10/11/2022五.不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(反馬氏規(guī)則，順式加成) 烯烴的硼氫化試劑: 二硼烷(B2H6),BH3/THF和BH3/Me2S(TMS)等； 炔烴的硼氫化試劑: 兒茶酚硼烷(由兒茶酚和BH3/THF制得)；(88%)(85%)(78%)10/11/2022第二節(jié)烴類的鹵取代反應一、 脂肪烴的鹵取代反應1. 飽和脂肪烴的鹵取代反應：反應條件：高溫或紫外光照自由基歷程 F2Cl2Br2I2 (選擇性降低) 叔C-H 仲C-H 伯 C-H10/11/2022N鹵代仲胺也可作為鹵化劑：(95%)(83%)2. 不飽和烴的鹵取代反應： 烯氫的鹵代不常見。(73%83

5、%)10/11/20223. 烯丙位和芐位碳原子上鹵取代反應高溫；自由基引發(fā)劑(光照、過氧化物、偶氮二異丁腈)鹵素、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵、鹵化銅(96%)(95%)10/11/2022二、 芳烴的鹵取代反應：1.反應機理和主要反應條件：親電試劑(鹵化劑)：Cl2BrClBr2IClI2常用的路易斯酸：AlCl310/11/20222. 氟取代反應：氟代芳烴也可由希曼(Schiemann)反應制得(90%*)(10%*)(85%)(68%)10/11/2022溴化劑：Br2(加入I2可加速反應)；其他溴化劑：NBS等(94%97%)10/11/2022電子效應：吸電子基反應變難；供電子

6、基反應變易，控制條件可一取代富電子的雜環(huán)化合物：吡咯呋喃噻吩苯缺電子的雜環(huán)化合物：比苯的取代難，如:吡啶(80%84%)(87%)10/11/2022第三節(jié)羰基化合物的鹵取代反應一、 醛和酮的-鹵取代反應1. 酮的-鹵取代反應：常用鹵化劑：鹵素分子、N鹵代酰胺、次鹵酸酯常用溶劑： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸10/11/2022反應機理：10/11/2022酸催化：取代連有較多烷基的-氫堿催化：與酸催化相反，且易多取代（鹵仿反應）(71%74%)10/11/20222. 醛的-鹵取代反應：可在酸、堿催化下鹵取代，但易發(fā)生副反應解決辦法：先將醛轉化成烯醇酯，再與鹵素反應10/11/2022二、 烯

7、醇和烯胺衍生物的鹵化反應不對稱酮的直接鹵化的局限性：區(qū)域選擇性不高策略：先轉化成相應的烯醇或烯胺的異構體1. 烯醇酯的鹵化反應：將不對稱酮轉化成烯醇醋酸酯，蒸餾分離得兩個異構體，再分別進行鹵化。合成烯醇酯的試劑：醋酸或醋酸異丙烯酯（后者更佳）常用的鹵化劑：鹵素，N鹵代酰胺（如：NBS）10/11/2022碘化：用碘和醋酸亞鉈(81%)(5%)10/11/20222. 烯醇硅烷醚的鹵化反應：烯醇硅烷醚比烯醇酯更易鹵化可得動力學控制或熱力學控制的硅烷醚。(1). 烯醇硅烷醚直接與鹵素反應：(100%)(72%)(62%)10/11/2022(2). 與硫酰氟氯反應：(3). 其他反應：(86%)(

8、84%)(87%)10/11/20223. 烯胺的鹵化反應： 酮的烯胺衍生物的親核能力較母體強，且其鹵代反應中區(qū)域選擇性不同于母體羰基化合物或其衍生物，故常用于不對稱酮的選擇性-鹵代反應。烯胺的鹵化反應10/11/2022六氯丙酮（hexachloroacetone,HCA)10/11/2022三.羧酸衍生物的-鹵取代反應親電取代反應機理酰鹵、酸酐、腈、二羧酸及其酯 (二羧酸轉成酰鹵再取代)（91%99%)(75%)(92%)10/11/2022(88%)(90%)羧酸直接鹵代的難度較大，需先轉化成酰鹵或酸酐，或轉化烯醇硅烷醚(81%)10/11/2022第四節(jié)醇、酚和醚的鹵置換反應一、 醇的

9、鹵置換反應1. 醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應：活性順序：芐羥基、烯丙羥基、叔羥基(SN1)仲羥基伯羥基HIHBrHClHF10/11/2022在醇的氯置換反應中，叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用Lucas試劑進行氯置換反應。（83%85%)(97%)(66%)10/11/2022注意：重排、異構化2. 醇和鹵化亞砜的反應：產生氣體，易于分離純化產物48%HBr/-15C飽和HBr/0C(86%*)(79%*)(14%*)(21%*)10/11/2022加堿可促進反應：(75%)溴化亞砜與氯化亞砜的反應情況相似(由氯化亞砜與溴化氫氣體在0反應制得。)10/11/20223. 醇和鹵化

10、磷的反應：三鹵化磷、五鹵化磷：比氫鹵酸活性大，且重排少常用PBr3和PCl3。如：4. 醇和有機磷鹵化物的反應：三苯膦鹵化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-,亞磷酸三苯酯鹵化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,(82%)10/11/20225. 醇和其他鹵化劑的反應：鹵硅烷類試劑N-鹵代酰胺與二甲基硫醚生成的鹵代硫翁鹽三溴化硼、四氯化錫10/11/2022四甲基-鹵代烯胺(tetramethyl-haloenamines)X=Cl(97%)X=Br(96%)X=I(98%)(94%)(88%)(92%)10/11/20222-氯代-3-乙基苯并惡唑四氟硼酸鹽10/11/202

11、2二、 酚的鹵置換反應（89%）（90%）10/11/2022三、 醚的鹵置換反應氫鹵酸路易斯酸(96%)(89%)(95%)(97%)10/11/2022有機磷鹵化物硅烷醚的反應10/11/2022醇的硅烷醚和PhPF4反應10/11/2022第五節(jié)羧酸的鹵置換反應一、 羧羥基的鹵置換反應酰鹵的制備羧酸和鹵化亞磷、鹵化亞砜的反應： PX3、PX5、POX3和SOX210/11/202210/11/20222. 羧酸和草酰氯的反應：3. 羧酸和三苯膦鹵化物的反應：4. 羧酸和其他鹵化劑的反應：,-二氯甲醚，氰尿酰氯，六氟環(huán)氧丙烷，鹵代烯胺10/11/2022二、 羧酸的脫羧鹵置換反應1. Hu

12、nsdriecke(洪賽迪克)反應：10/11/2022芳香烴間接鹵化的補充方式（反應在嚴格無水的條件下進行）光照條件下，操作簡便10/11/20222. Kochi改良方法：3. Barton改良方法：10/11/2022芳香丙炔酸可用N-鹵代丁二酰亞胺在四丁胺三氟醋酸鹽的催化下進行脫羧鹵置換。10/11/2022第六節(jié)其他官能團的鹵置換反應一. 鹵化物的鹵素交換反應有機鹵化物與無機鹵化物之間進行鹵原子交換反應，稱為Finkelstein鹵交換反應。在合成上常用此反應來制備某些碘代烴或氟代烴。10/11/2022在選擇鹵素交換反應的溶劑時，應盡可能使無機鹵化物在其中的溶解度較大，而反應生成的無機鹵化物溶解度甚小或不溶。常用的溶劑有DMF、丙酮、四氯