藥師在他汀熱中應關注什么課件

1、 在他汀“熱”中 藥師應關注什么? 血脂管理新視點我們聚焦什么?焦 點1. 關注血脂異常管理的新指南/新共識;2.關注他汀臨床應用的新理念;3.關注他汀基本論點的是與非:他汀的療效與安全性是類效應?他汀的獲益均源于LDL-C的降低? 水溶性他汀的療效與安全性比脂溶性更好?中國人大多不適用高強度他汀防治ASCVD?對于中國人,所有他汀均采取較小劑量開始治療依然是最明智的做法?4.關注他汀的安全性:他汀的肝、肌、腎的不良反應均是類效應?他汀的相互作用應理清;PGx的影響不可忽視;5.關注原研藥與仿制藥的區(qū)別美國心腦血管病減少了,中國卻仍在增加 1999年至2011年期間,來自Medicare Fe

2、e-For-Service項目的3400 萬份患者資料表明;耶魯大學醫(yī)學院的Harlan Krumholz教授總結,在美國所有種族和地區(qū)間的住院率都有所下降,心臟病發(fā)作下降了38%、心衰30.5%、缺血性腦卒中33.6%和突發(fā)胸痛83.8%。同樣地，在以上所描述的條件下,一年內個人住院死亡風險也平均下降18%;在中國,每5個人中就有1個有心血管疾病（總計超過2億人）,而且預計到2030年,每年的心血管事件將躍升到50%。另外,由于快餐連鎖店和垃圾食品在中國的激增,前面所提到的數(shù)據(jù)的基礎之上,可能每年還會多出2130萬個心血管事件和770萬人死于心血管事件。Circulation 2014.9.

3、6.4直擊ASCVD 早日迎接中國的拐點!China Cardiovascular Disease Report 2007冠心病 美國中國Mortality change of total CVD, CHD and stroke. 1900-1996 US0306090120150198519901995200020052010 (y)卒中冠心病Standard Mortality (1/100K)卒中心血管總死亡Decline in Deaths from Heart Disease and Stroke -United States ,1900-1999,MMWR,CDC/mmwr/pre

4、view/mmwrhtml/mm4830a1.htm 他汀在降低冠心病死亡率的貢獻最大!71. 關注血脂異常管理的新指南/新共識 各國指南/建議及其評價 共性:降低ASCVD事件為靶目標 個性:欲達靶標的方法有所不同2013 ACC/AHA cholesterol guideline2014 NLA DYS management recommendation(draft)2013 IAS positioning paper2014 NICE guideline2014 AHA/ASA Stroke prevention guideline美國國家脂質協(xié)會國際動脈粥樣硬化協(xié)會2014年CCEP血

5、脂異常防治專家建議（討論稿）2014.4.24 在血脂異常的治療方面，目前仍建議以LDL-C為主要靶點;指南根據(jù)有無危險因素與ASCVD對血脂異常患者進行危險分層;高強度他汀治療策略不適用于我 國;大劑量強化他汀治療這一建議缺乏充分依據(jù)，更不適用于我國的醫(yī)療實踐。指南(共識)并非都是精品!動脈粥樣硬化伴隨一生的風險多因素形成動脈粥樣硬化各國指南的新理念 以降低動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的風險為目標!降低CV事仵和死亡率新指南使美國將新增1,280萬人服用他汀以全美膽固醇計劃成人治療小組（ATP III）研究為基礎的舊指南于2001年問世并在2004年進行了修訂，而新指南的內容與其相比

6、會造成他汀適用患者群體的數(shù)量增大!杜克大學臨床研究所Pencina博士和他的團隊估算了這種變化的實際情況，他們從2005年到2010年“國家健康與營養(yǎng)考查研究”中選取了3773名年齡段位于40到75歲受檢者的數(shù)據(jù)。在這些受檢者中，按照ATP III標準有42%的患者符合他汀治療標準，若換成新指南內容則符合標準的患者比例增加到56.6%。研究者由此將該比例外推到全美，估算有全美40到75歲年齡段會新增1,280萬例他汀的患者，也就是說十年間接受他汀治療的患者數(shù)量將由4,320萬人增加到5,600萬人。 N Engl J Med 2014 ; 370 :1422-1431 認真管好用好他汀是當務之

7、急!美國現(xiàn)有1,850萬CKD患者,按新指南要求將有60%的忠者需用他汀,即達到1,110萬例;在美國,新指南將擴大使用人群達5,600萬,若按肌病發(fā)生率0.21%0.30%計,將新增38,400例嚴重肌炎;若按橫紋肌溶解綜合征發(fā)生率0. 12%0.13若計,將新增16,640例;上述三項需支出巨額醫(yī)療費用并帶來巨大損失! Giuseppe Lippi :N Engl J Med 2014;371:7779(july 3.2014) 2.關注他汀臨床應用的新理念他汀之父遠滕 章(Akira Endo) 1976年開創(chuàng)第一個他汀類藥物美伐他?。∕evastatin）;日本三共制藥2008年榮獲美

8、國Lasker奨他汀類藥物的新理念,新在哪里? 近十年來,他汀類藥物的臨床循證報吿大大超過了其他任一類別的藥物,從而使該類藥物在臨床應用的性質、適應證、用法、不良反應、DDI以及PGx的影響等等均發(fā)生了重大變化,欲合理應用他汀類藥物就必須與時俱進,學習、掌握這些變化,才能與醫(yī)師相互切磋,更好地服務于患者! 他汀類藥物的分子結構雖未變,卻賦予了嶄新的藥理作用!他汀類藥物已邁入新的里程碑 近10年來,他汀類藥物已從單一的調血脂藥,發(fā)展成為一類重要的抗動脈粥樣硬化的藥物而廣泛用于心腦血管疾病的一級/二級預防;尤其在PCI前與ACS后的應用更是獲益匪淺,并已載入多國臨床指南。此外,在腦卒中,高血圧,房

9、顫,腫瘤,哮喘 CIN以及嚴重感染等治療也都顯示出良好療效!從而使汀類藥物煥發(fā)青春,邁入新的里程碑! 這些獲益均是建立在他汀類的高強度或強化給藥(即早、大、長)的基礎之上!為此,藥物安全是首要問題!為什么他汀是防治ASCVD的基石?45F53F支架內新生動脈粥樣硬化(ISNA)19%35%;支架再栓率達1020%;ACS復發(fā)率? Gregory G Schwartz教授是“將他汀推向巔峰”的MIRACH Trail的主持人.防治CVD風險最佳方法四駕馬車 Lipidmodification Lifestyle intervention BPlowering Glucose lowering O

10、ptimal CV risk reduction對他汀類藥物的高度評價 2004年世界著名的Cleveland Clinic 中心的心臟病學專家托 波爾(Topol EJ)教授在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā) 表了非常有影響的評價: “在動脈粥樣硬化血管疾病的防治方面，他汀類藥物降低主要的不良終點，如死亡、心肌梗死和腦卒中的療效已超越所有其它藥物?！盩opol EJ. “Intensive statin therapy-A sea change in cardiovascular prevention”. N Engl J Med, 2004, 350: 1562-1564 心臟病學的十大里程碑事件 他

11、汀類藥物的研制應用名列第七 美國哈佛醫(yī)學院附屬布里格姆婦女醫(yī)院尤金布朗沃爾德 （Eugene Braunwald）教授,被公認為近50年來最具影響力的心 臟病學家之一，主持了心血管領域很多大規(guī)模臨床試驗，他編 寫的心臟病學作為綜合的心血管醫(yī)學領域權威教科書目前 已更新到第9版。在2013年歐洲心臟病學會（ESC）年會上， Braunwald教授對近半個世紀心臟病學十大里程碑事件做了總 結:No 1 .心電圖No 2.冠狀動脈造影No 3.心導管No 4. 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療No 5.心血管手術No 6.冠心病監(jiān)護病房No 7.心血管藥物:1962年英國藥理學家詹姆士布萊克（James Bla

12、ck）首次報告受體阻滯劑;1975年美國科學家大衛(wèi)庫什曼（David Cushman） 與米蓋爾翁代蒂（Miguel Ondetti）分離出第一個血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物;1970年日本科學家遠藤章（Akira Endo）分離首個他汀類藥物?！斑@三種心血管藥物延長并改善了全球數(shù)億心血管疾病患者的生命。”No 8.預防心臟病學No 9.超聲心動圖No 10.起搏器與置入式除顫儀藥物的分子結構決定藥理效應1988年1991年 1997年 2001年 1997年 1994年 2003年 1987年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:1

13、17125 2009年Mevastatin桔青霉菌(Penicillium Citrinum)他汀類的功能團決定共性;取代基決定個性他汀類的共性與個性共性(類效應): 因有相同的功能團羥甲戊二酸內酯 競爭性抑制膽固醇的合成; 調血脂外的多效性; 均有肝、腎、肌肉不良反應 均可輕度升高血糖; 均可輕度影響智力。個性(異質性): 同有不同的取代基 藥效學的強度不同; 藥動學的參數(shù)不同; 肌腎毒性大小不同; 相互作用多少不同; PGx 的影響亦不同。只有把握藥物的個性 才能實現(xiàn)個體化給藥!他汀的獲益均源于LDL-C的降低 評價他汀的標準是什么?多個新指南均直擊動脈粥樣硬化(AS)這個靶心多個新指南的

14、最新理念就是摒棄了臨床采用近20年的、以降低膽固醇(LDL-C)為終點目標值,取而代之以減少動脈粥樣硬化性心血管疾病(Atheroscleroticcardiovasculardisease;ASCVD)風險為目標;該詞已被美國韋氏英語詞典收載,音標為:skvd ；新指南指導思想異常明確:直指動脈粥樣硬化這個靶心,而射向這個靶心的利箭,就是唯一具有抗動脈粥樣硬化作用的他汀類藥物! 什么是抗動脈粥樣硬化?=強效降脂+多效性!他汀類具有多效性(調脂外作用) Statins have pleiotropic effectsLiao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1)

15、:24F-33F. Platelet activation Coagulation Endothelial progenitor cells Effects on collagen MMPs AT1 receptor VSMC proliferation Endothelin Macrophages Inflammation Immunomodulation Endothelial function Reactive oxygen species NO bioactivityStatinsMMPs = matrix metalloproteinases多因素形成動脈粥樣硬化管好血管就能長壽!冠

16、心病與非冠心病患者TC的分布35% of CHD Occurs in People with TC200 mg/dL150200Total Cholesterol (mg/dL)250300No CHDCHD Framingham Heart Study26-Year Follow-upLipids Online www. Lipids Online.Org Libby P.指出在美國,有超過一半的心臟病患者膽固醇水平是正常的! 他汀類多效性的分子機制The molecular mechanism of statin pleiotropic effectsGTPases are divided

17、 into several enzyme families, the most important arethe so-called Rac, Rho, and Cdc, each stimulating different cellular processes involved in the inflammatory process 早期高劑量 降低LDL-C是他汀的慢效應; 多效性則是他汀的快效應! 高劑量他汀的獲益High-dose statins in ACS: an intriguing hypothesisEarly benefits derived largely from th

18、e anti-inflammatory effects of the drug.The delayed benefits are lipid-modulated.Nissen SE, JAMA 2004;292:13651367Nissen S, JAMA 2004;292;1365THIN研究:為什么更換SIM后CV事件增加30%?30% Br J Cardiol 2007,14:280285卒中風險增加114%; p=0.009為什么兩種他汀降低LDL-C相同但硬終點卻差異很大?為什么辛伐/普伐/氟伐他汀對ACS為陰性?他汀ACSCHD卒中伴高膽固醇血癥糖尿病合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固

19、醇血癥伴有多個危險因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀A to Z （-）4S（+）無HPS（+）無普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）ALLHAT-LLT（-）無無氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）無無無*”+”表示為陽性;”-”表示為陰性*瑞舒伐他汀對與脂質異常有關的并發(fā)癥（如冠心病的預防）尚未被證實（可定說明書）*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用

20、的ASCVD人群二級預防研究1 Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2282 JACC. 2004;44:1772-7793 N Engl J Med. 2005;352:1425-14354 JAMA. 2005;294:2437-24455 JAMA. 2001;285(13):1711-17186 N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504 7 N Engl J Med. 2006;355:549-559 8 Lancet. 2004;364:685-69613J Am Coll Cardiol. 2007;49:1272-8

21、9 Lancet. 2003;361:1149-1158 20 J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157-6310 JAMA, 2004,292(11):1307-1611 Lancet 1994,344(8934):1383-9 18 N Engl J Med 1998;339 (19):1349-57 19 JAMA 2002,287(24):3215-22217 Lancet 2002; 360,722 16 Eur Heart J 2002;23(24):1931-721Am Heart J. 2004,148(1):e212 Am Heart J 2009;15

22、8:948-5514 J Am Coll Cardiol. 2009;54:558-65 15 N Engl Med 1996,335(14):1001-9 為什么在“等效劑量”前提下，阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件? 2005年荷蘭的一項隊列研究（Curr MedRes Opin 2005, 21:1461）對3499例新開始使用他汀類藥物的患者平均隨訪1.9年，其中33%應用阿托伐他汀10mg/d，38.3%應用辛伐他汀20mg/d,23.2%應用普伐他汀40mg/d;5.5%應用氟伐他汀等。 結果顯示，與其他他汀相比,阿托伐他汀使用者心腦血管事件發(fā)生率顯著降低HR 0.70;

23、95%CI為0.550.96。與辛伐他汀和普伐他汀相比,阿托伐他汀使用者發(fā)生心腦血管病事件的HR分別為0.70和0.78。表明,在“等效劑量”前提下,阿托伐他汀比其他他汀更多減少主要心血管事件。 他汀可減少嚴重膿血癥的發(fā)病率 Prior Statin Therapy Is Associated With a Decreased Rate of Severe Sepsis The primary outcomes were the rate of severe sepsis and intensive care unit (ICU) admission. Of the 361 patients

24、enrolled, 82 (22.7%) were treated with statins before their admission. Both groups had a similar severity of illness on admission. Severe sepsis developed in 19% of patients in the no-statin group and in only 2.4% of the statin group (P2年的一級終點事件降低19%,P0.001!Hulten et al, Arch Intern Med 2006SPARCL T

25、rialStroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels trialAtorvastatin 80 mg yielded:Primary end point 16% fatal/nonfatal stroke (P = 0.03) Significant benefit despite small hemorrhagic stroke with atorvastatin (2.3%) vs placebo (1.4%)Secondary end points35% major coronary events (P =

26、 0.003)20% major CV events (P = 0.002)42% any coronary events (P 0.001)26% any CV events (P 0.001)45% revascularizations (P 80mg,且只能用于已服用此劑量1年、又無肌病的患者。FDA強調辛伐他汀的安全劑量為每天40mg。FDA:嚴格掌握辛伐他汀的劑量關于他汀類的藥物相互作用在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀Europ J pharmac eutical sciences 2006;2 7: 425446在3A4代謝的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀他汀的肌肉安全

27、性并非類效應FDA,CDER執(zhí)行主席:13.1/百萬處方 : 2.1% /百萬處方2005.3.11.Public Citizen: FDA2011年度ADEs報告數(shù)據(jù) May 31, 2012 In 2011 a total of 516 cases of this most severe form of muscle damage were reported. Ranked first with 123 cases was simvastatin (ZOCOR); rosuvastatin (CRESTOR) was second, with 73 cases. 他汀的腎臟安全性并非類效應

28、ATV較RSV的腎臟安全性高FDA專家委員會資料為什么FDA批準ROS每天最大劑量40mg; 阿托伐他汀的腎臟安全性高FDA專家委員會資料為什么FDA批準RSV每天最大劑量40mg?5FDA:RSV結構中有磺酰胺基團FDA endocrine and metabolic drugs advisory committee 9. July 2003為什么RSV要引入磺酰胺基取代基?Atherosclerosis Supplements 2003;4 (1): 914. Pharmacotherapy.2005;25(7):990-1000. The newest statin, rosuvasta

29、tin has a unique polar methane sulfonamide group, which is quite hydrophilic and confers low lipophilicity The sulfonamide group forms a unique polar interaction with the enzyme. As a result rosuvastatin has superior binding affinity to the HMGR enzyme compared to the other statins, which is directl

30、y related to its efficiency to lower LDL cholesterol.FDA一 專家組的意見 PGx對他汀的影響 FDA:RSV的作用具有種族差異為什么FDA批準RSV每天最大劑量為40mg?為什么CFDA批準RSV每天最大劑量為20mg?為什么新指南僅適用于白人和黑人!PGx對他汀的影響FDA警告亞洲人應半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度（AUC和Cmax）與白人相比增加約2倍瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日，但下列特殊人群應從5mg/d始: 亞洲患者; 使用免疫抑制劑如環(huán)孢素; 嚴重腎功能不全. 美國FDA: 瑞舒伐他汀說明書（2007年

31、版）亞洲人對ATV的安全性與歐美患者一致亞裔非亞裔蛋白尿00血尿00肌痛6.7%8.0%肌病01例（0.0%）ALT3ULN2.1%2.8%AST3ULN1.9%2.1%2012亞洲人群ATV安全性數(shù)據(jù) 2012年第23屆“長城會”公布了一項他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性研究：綜合回顧77,949名患者的58項阿托伐他汀大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對于亞洲患者的安全性與歐美患者一致（無人種差異） NICE指南建議更廣泛應用他汀2014.7.18 英國國家健康研究所和優(yōu)良監(jiān)護(The National Institute for Health and Car

32、e Excellence ;NICE) is recommending that doctors consider many more people to be at risk of heart disease, stroke or peripheral arterial disease. 1.全因死亡中1/3(18萬)是死于CVD;2.高?；颊弑仨毥邮芨邚姸人≈委?3. CVD的一級預防僅建議使用ATV20mg/d ,即便85歲老人也可應用;4.明確診斷的ASCVD立即開始高強度ATV80mg/d治療,除非不耐受!ATV是指南唯一推薦! 為什么不推薦瑞舒伐他汀作為一線用藥? One tri

33、al, called JUPITER, showed that rosuvastatin(Crestor) reduced the risk of heart attacks and death in people considered to be at low risk of heart disease or heart attack. While a decrease in heart attack, stroke and death is good news, the actual reduction was quite small. The rate of these conditio

34、ns dropped from about 2.8 percent in the placebo group to 1.6 percent in those who took Crestor. In addition, the JUPITER trial was stopped early after 1.9 years. Longer trials are needed to confirm the results.Consumer Reports Best Buy Drugs 2014.3.患者多為輕癥;死亡降低不顯;用藥療程較短! 堅持他汀對高危患者短期強化,長期優(yōu)化,過程簡化,全程(H

35、 to H)安全化的原則! 建 議825.關注原研藥與仿制藥的區(qū)別WHO :鼓勵仿制藥生產使用Public health needNational strategiesSocial responsibility國家戰(zhàn)略公眾健康社會責任醫(yī)生/藥師對國產仿制藥的整體印象中國作為一個仿制藥的生產大國，其生產的仿制藥質量也就成了眾所關心的問題。那么醫(yī)務人員是怎么看待仿制藥和原研藥的呢？參加調查的醫(yī)務人員共2,185位,其中醫(yī)生2,088位,藥劑師97位。 本次參與調查的2,185位醫(yī)生/藥師中,有87.5%認為進口原研藥的質量更好,僅1.1%參與者對國產仿制藥的質量較有信心（1.1%）,認為兩者的質量

36、差不多的者占7.8%; 因此,單從個人角度出發(fā),在處方化學藥物時,大部分醫(yī)生（79.2%）也更傾向于處方原研藥。 中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會 醫(yī)藥信息簡報 內部資料 2015 年 5 月7日 醫(yī)生/藥師對不同國產仿制藥的看法 對于不同廠家生產的同一種仿制藥品,93.2%的醫(yī)生/藥師認為他們之間存在質量上的差異。差異產生的主要因素為藥企性質是否為研發(fā)型企業(yè)（82.7%）,還有超半數(shù)的醫(yī)生認為藥企規(guī)模也是影響因素之一；僅21.7%的人認為藥企的歷史長短會影響仿制藥質量，看來醫(yī)務人員對于老字號并不是那么買賬。 中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會 醫(yī)藥信息簡報 內部資料 2015 年 5 月7日 仿制藥較原研藥差在哪里?創(chuàng)新設計過程不同;臨床驗證過程不同;生產標準工藝不同;產品質量質控不同;生物等效性有不同;療效與安全性不同;雜質與殘留物不同;包裝材料質量不同;藥物經(jīng)濟學也不同。為什么國產靑霉素至今還要做皮試?為什么國人爭購印度藥?甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))原研藥采用晶型，在140攝氏度以下熱穩(wěn)定性好，同時不易吸潮、變質且流動性好，易于運輸存儲，從而保證了臨床療效和安全性，在其十多年的臨床應用中也證實了晶型的明顯優(yōu)勢。但由于工藝、晶型專利，尤其是成本的限制，在中東地區(qū)上市的甲磺酸伊馬替尼仿制藥只能退而求其次地選用低穩(wěn)定性、吸水性很強的晶型，這就可能導致遺傳毒性物質的產生，其人體