脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的研究進(jìn)展

1、通信作者：康龍麗，教授，碩士生導(dǎo)師。Email：klongli163com作者簡介：崔海燕（1978-），女，漢族，碩士，講師，研究方向：神經(jīng)變性疾病。E-mail:脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的研究進(jìn)展崔海燕，康龍麗*，李旭光，朱敏霞，戎浩 (西藏民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院，高原環(huán)境與疾病相關(guān)基因研究省級重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，生命科學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室，咸陽 712082)摘要:脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是一類遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前已知的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)亞型有30余種（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）?；虮磉_(dá)異常，谷氨酸及鈣離子依賴性細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是引起小腦功能紊亂的重要原因。關(guān)鍵詞：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)；神

2、經(jīng)變性疾病中圖分類號: R744. 7文獻(xiàn)標(biāo)識碼: AThe study progress of spinocerebellar ataxiaCUI Hai-yan, KANG Long-li, LI Xu-guang, ZHU Min-xia, RONG Hao(Medical Department of Tibet Nationality College, Plateau Environment and Genes Related to Diseases Key Laboratory of Tibet，Life Science Base laboratory, Xian yang 7120

3、82, China)Abstract: Spinocerebellar ataxias is a group of hereditary neurodegenerative disorders. To date, more than 30 kinds of subtypes of genetic spinocerebellar have been identified (DRPLA,SCA1-8,10-23,25-31). Both gene expression and glutamate-dependent and calcium-dependent neuronal signaling

4、as important pathways leading to cerebellar dysfunction.Key words: Spinocerebellar ataxias ; Neurodegenerative disorders 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxias ,SCAs)是一組以共濟(jì)失調(diào)為特征的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病變除了累及脊髓、小腦外，其它組織如脊神經(jīng)、腦神經(jīng)、交感神經(jīng)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、丘腦下部、大腦皮層均可受累，因此，許多患者除了共濟(jì)失調(diào)外還有其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。該病的發(fā)病率雖然較低，但是分布范圍廣泛，幾乎世界各個國家都有

5、SCAs的報(bào)道。1流行病學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道SCAs患病率為 1-4/10 萬1。SCAs存在高度的遺傳異質(zhì)性，特定類型在不同的國家和種族患病率不同。SCA3是目前世界上最常見的亞型，占已知亞型的21%。SCA3以葡萄牙多見，日本、中國、美國、德國、法國等國家亦不少見。SCA2占15%，主要分布于印度、毛里塔尼亞、澳大利亞、德國及意大利2，其次分別為SCA6(15%)，SCA1(6%)，SCA7(5%)和SCA8(3%)，其余類型比較罕見，只占大約5%3。在日本，SCA3，SCA6和SCA31是常見亞型，其次分別為DRPLA、SCA1、SCA2,目前還未見有關(guān)SCA7，10，12，14和15相關(guān)報(bào)道4。

6、韓國最常見的SCAs亞型為SCA2，其次為SCA3和SCA6，這三種亞型占70%。SCA2主要分布于韓國南部，SCA3主要分布于韓國中部5。中國漢族人群中SCA3為最常見的SCAs亞型,其次為SCA2、SCA1、SCA7和SCA6,SCA12和SCA17比較少見,SCA8、SCA10和DRPLA罕見,SCA17亞型于2009年首次報(bào)道6。SCAs在我國的確切患病率以及該病發(fā)病地區(qū)和民族的分布特征還有待于進(jìn)一步調(diào)查研究。2 SCAs表現(xiàn)型和基因型SCAs具有較高的遺傳異質(zhì)性和基因多態(tài)性，目前已知SCAs亞型有30余種（DRPLA，SCA1-8，10-23, 25-31）?，F(xiàn)將SCAs表現(xiàn)型和基因

7、型關(guān)系特點(diǎn)總結(jié)如下：SCA1-3患者會出現(xiàn)眼球運(yùn)動障礙；SCA2患者掃視速度下降；僵直出現(xiàn)在SCA3患者；SCA7患者容易發(fā)生視網(wǎng)膜病變；SCA10和SCA17患者容易發(fā)生癲癇；癡呆常見于SCA17；出現(xiàn)運(yùn)動功能障礙的有SCA2，3，6，12及21患者；震顫易出現(xiàn)于SCA2，8，12，16，17，19，20，21和27患者；肌張力障礙出現(xiàn)在SCA3，6，17患者；陣攣易出現(xiàn)于SCA2，8，14，19，20, 21患者；舞蹈癥易發(fā)生在SCA1,2和SCA7患者7。SCAs臨床表現(xiàn)復(fù)雜，各亞型間癥狀重疊也非常明顯，單從臨床表現(xiàn)無法鑒別，分子診斷是最直接、有效的手段。合理得將表現(xiàn)型和基因型結(jié)合起來，

8、對患者的診斷和治療有著重要的意義。除了共同特點(diǎn)外，SCAs各亞型的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)如下：SCA1以腱反射亢進(jìn)、快速掃視過度為特征；掃視速度降低是SCA2的疾病特征和嚴(yán)重程度標(biāo)志8；SCA3以痙攣性共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)；SCA4是共濟(jì)失調(diào)伴明顯的軸突感覺神經(jīng)??；SCA5 為單純小腦共濟(jì)失調(diào)伴下視性眼球震顫；SCA6 除了單純的小腦綜合征外,發(fā)病年齡相對較晚,可無家族史；SCA7 伴有視覺障礙、視網(wǎng)膜色素變性；SCA8 除了共濟(jì)失調(diào)外，往往伴發(fā)肌陣攣和偏頭痛9。SCA10患者22q13含有(ATTCT)n五核苷酸重復(fù)序列，患者除了共濟(jì)失調(diào)外易并發(fā)癲癇。2011年文獻(xiàn)報(bào)道澳大利亞一SCA10家族三名女性患

9、者的病情發(fā)展與懷孕分娩有著密切關(guān)系10。一名婦女懷孕后開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的表現(xiàn)，另外一名婦女孕前已經(jīng)診斷SCA10，懷孕后病情加重,第三名婦女在懷孕末月出現(xiàn)構(gòu)音困難，分娩后即出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)。女性懷孕和分娩后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂可能是由于受孕及分娩后體內(nèi)激素水平發(fā)生了改變。 SCA12 多以頭部和手臂動作性震顫為首發(fā)癥狀；SCA13 常幼年發(fā)病并出現(xiàn)精神運(yùn)動性發(fā)育遲緩；SCA14 早期發(fā)病并且出現(xiàn)肌陣攣；SCA15特征性的表現(xiàn)是不同程度的頭部和(或)肢體動作性震顫，凝視會誘發(fā)水平性眼球震顫；SCA16癥狀出現(xiàn)較晚，主要表現(xiàn)單純的小腦性共濟(jì)失調(diào)；SCA17的主要特點(diǎn)是共濟(jì)失調(diào)伴精神障礙、癡呆和

10、舞蹈癥；SCA18以肌萎縮和感覺缺失為特點(diǎn)；SCA19主要特點(diǎn)是震顫、肌陣攣和反射減弱；SCA20表現(xiàn)為構(gòu)音障礙；SCA21 主要表現(xiàn)為錐體外系征；SCA22 以單純的小腦綜合征腱反射減弱為特點(diǎn)；SCA23 主要表現(xiàn)為緩慢遲發(fā)的共濟(jì)失調(diào)；SCA25除了共濟(jì)失調(diào)外易出現(xiàn)感覺性神經(jīng)??；SCA26表現(xiàn)為單純性小腦共濟(jì)失調(diào)；SCA27 較早出現(xiàn)雙手震顫；SCA28除了共濟(jì)失調(diào)外眼肌麻痹，凝視誘發(fā)眼球震顫是主要癥狀；SCA29病程進(jìn)展緩慢，遺傳早現(xiàn)特征明顯。研究報(bào)道SCA30致病位點(diǎn)為4q34.3-q35.1,主要的臨床表現(xiàn)為單純性共濟(jì)失調(diào)，較少伴其它并發(fā)癥。澳大利亞一SCA30家族6名患者均出現(xiàn)共濟(jì)失

11、調(diào)的表現(xiàn)并且病情發(fā)展緩慢，有的患者具有輕微的錐體外束征，6名患者均出現(xiàn)眼球掃視速度減慢，MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦萎縮，發(fā)病機(jī)制尚不清楚11。SCA31致病位點(diǎn)為16q22.1,是日本SCAs常見亞型，主要表現(xiàn)為單純性共濟(jì)失調(diào)，發(fā)病年齡晚（平均發(fā)病年齡61.2歲）是它區(qū)別于其它亞型的最典型特征。最新文獻(xiàn)報(bào)道SCA31由(TGGAA)n插入引起序列重排從而導(dǎo)致基因表達(dá)異常12。3 發(fā)病機(jī)制浦肯野細(xì)胞退行性變是引起SCAs的主要病理改變，導(dǎo)致浦肯野細(xì)胞發(fā)生病理改變的機(jī)制錯綜復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)SCA18，10-19，21-23，25，DRPLA影響成纖維細(xì)胞生長因子14(FGF-14)；SCA1，2，3，6，7

12、，17及DRPLA中三核苷酸重復(fù)序列擴(kuò)增表達(dá)生成多聚谷氨酰胺；SCA8由CTG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起；SCA10是由ATTCT五核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起；SCA31由(TGGAA)n插入引起序列重排從而導(dǎo)致基因表達(dá)異常，插入序列通常以“TCAC”起始并且以三種五核苷酸序列(TGGAA)n，(TAGAA)n和(TAAAA)n出現(xiàn)。許多亞型可通過影響基因表達(dá)和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方式導(dǎo)致神經(jīng)元變性從而引起SCAs。3.1基因表達(dá)一些類型的SCAs是由于影響細(xì)胞基因表達(dá)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性，如SCA1、SCA7，SCA1713。SCA17是由于轉(zhuǎn)錄因子TATA結(jié)合蛋白(TBP)中CAG/CAA重復(fù)序列擴(kuò)增導(dǎo)致編

13、碼的PolyQ異常擴(kuò)增而致病。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多聚谷氨酰胺可以引起TBP與轉(zhuǎn)錄因子TFIIB結(jié)合從而降低TBP的作用14。研究還發(fā)現(xiàn)SCA17轉(zhuǎn)基因鼠細(xì)胞中TBP與DNA的結(jié)合能力下降，并且發(fā)現(xiàn)許多未與DNA結(jié)合的TBP碎片和蛋白水解酶13,15。ATXN7作為轉(zhuǎn)錄因子TFTC和STAGA的組成部分，通過HAT(組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶)可以部分激活轉(zhuǎn)錄。不論是酵母還是體細(xì)胞中ATXN7結(jié)合TFTC/STAGA后，都會引起HAT活性降低從而影響基因轉(zhuǎn)錄13,16。SCA7的ataxin-7多聚谷氨酰胺可引起細(xì)胞核內(nèi)包涵體形成，研究發(fā)現(xiàn)前淀粉蛋白-2（APLP-2）與ataxin-7為互作蛋白，SCA7細(xì)胞核包

14、涵體中可檢測出APLP-2，caspase-3裂解APLP-2可產(chǎn)生(ICDs)片段，這些片段轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核即引起細(xì)胞中毒17。SCA1中ATXN1蛋白不僅影響轉(zhuǎn)錄因子而且在RNA的剪接中也起一定作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鼠腦勻漿中ATXN1可分別牢固結(jié)合于兩種蛋白，一種含有轉(zhuǎn)錄抑制因子CIC，另一種含有mRNA剪接因子RBM17?；铙w細(xì)胞內(nèi)野生型ATXN1傾向于結(jié)合CIC而突變ATXN1易于同RBM17蛋白結(jié)合。通過對SCA1基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)動物細(xì)胞內(nèi)RMB17/ATXN1大量增加及CIC/ATXN1明顯減少，RMB17/ATXN1復(fù)合物增加將影響基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的剪接，CIC/ATXN1復(fù)合物的形成

15、會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子功能減退從而影響神經(jīng)元的功能13,18。3.2谷氨酸和細(xì)胞內(nèi)鈣信號谷氨酸作用于浦肯野細(xì)胞AMPA受體后可引起浦肯野細(xì)胞興奮，AMPA受體興奮會引起神經(jīng)元局部去極化然后激活電壓依賴性鈣通道引起鈣內(nèi)流。鈣通道異?？梢娪赟CA5，6，13，15，20和27。SCA6的CACNA1A基因編譯電壓鈣通道1亞單位,細(xì)胞中毒的原因可能是由于CACNA1A末端蛋白裂解和C-端包含多聚谷氨酰胺片段發(fā)生易位19。SCA5的發(fā)病機(jī)制可能是由于-血影蛋白SPTBN2發(fā)生基因突變，SPTBN2基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞重?cái)z取谷氨酸減少以及細(xì)胞內(nèi)谷氨酸信號增強(qiáng)。SCA20中11q12有一段260kb重復(fù)序列，該基因

16、中DAGLA在浦肯野神經(jīng)元樹突大量表達(dá)，DAGLA變性可使浦肯野細(xì)胞谷氨酸信號減弱。有些基因突變會促進(jìn)鈣內(nèi)流有些則會阻止鈣內(nèi)流，研究發(fā)現(xiàn)SCA5和SCA6細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，SCA15,SCA20和SCA27細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低。 還有一些類型的SCAs是通過改變鈉、鉀通道從而影響細(xì)胞功能的。SCA13的19q13 KCNC3基因突變引起電壓依賴性鉀通道的改變，SCA13不同部位的點(diǎn)突變還會引起鈣離子濃度發(fā)生不同的變化13,20。3.3其它SCA11的重復(fù)序列位于5q32 TTBK2基因，TTBK2基因表達(dá)產(chǎn)物廣泛存在于大腦神經(jīng)元，它可以引起微管相關(guān)蛋白tau磷酸化，TTBK2基因表達(dá)產(chǎn)物減

17、少可能對微管相關(guān)蛋白tau磷酸化產(chǎn)生影響。4.結(jié)語本文對SCAs的流行病學(xué)、臨床癥狀、基因型、表現(xiàn)型及近幾年該病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)。目前人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SCAs亞型約30種，還有約80%不明原因的共濟(jì)失調(diào)沒有明確診斷，許多SCAs亞型還尚未發(fā)現(xiàn)，SCAs的發(fā)病機(jī)制也有待進(jìn)一步闡明。目前，人們對SCAs仍無有效的預(yù)防和治療方法，臨床主要以對癥治療為主，隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的不斷發(fā)展,人類對這類疾病的研究一定會有快速的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)Manto M, Marmolino D. Cerebellar ataxiasJ. Curr Opin Neurol,2009,22(4):4_1929. PMI

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