糖尿病腎臟疾病的診治-德州-定課件

1、糖尿病腎臟疾病的診治山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腎臟科 胡昭目錄糖尿病是終末期腎?。‥SRD)首要的原因糖尿病腎病的臨床診斷糖尿病腎臟病的早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎臟病ESRD的治療1.中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志.2010(11);增刊2:1-56 2.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 3. online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas患病率(%) (年) 198019861994200220070.671.042.284.59.710 6 4 2

2、0 8 2013 最新IDF糖尿病地圖：中國(guó)糖尿病患者近1億！ 中國(guó)2型糖尿病患病率不斷上升糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%慢性腎臟病(CKD)的診斷標(biāo)準(zhǔn) 以下任何一種表現(xiàn)持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月:CKD分期 腎臟損傷定義為病理學(xué)、尿液、血液異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney inter, Suppl. 2013; 3: 1150.美國(guó)CKD合并2型糖尿病患者的比例可達(dá)31.5% 數(shù)據(jù)來(lái)自2001-2010年美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)資料研究對(duì)

3、象：年齡20歲的CKD患者，n=1428合并DM 31.5% Kuznik et al. BMC Nephrology 2013, 14:132未合并DM 我國(guó)慢性腎臟病流行趨勢(shì)不容樂(lè)觀 中國(guó)成人慢性腎臟病患病率 慢性腎臟病發(fā)病率10.8%； 全國(guó)慢性腎臟病患者1.3億人； 終末期腎臟病患者507萬(wàn)人 血液透析患者32萬(wàn)人； 腹膜透析患者4萬(wàn)人 Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.慢性腎臟病病因原發(fā)性腎小球疾病 51.2%糖尿病腎病 18.9%高血壓腎損害 13.6%腎小管間質(zhì)疾病遺傳性腎臟疾病其他山東省慢性腎臟病發(fā)病率山東省人口9580萬(wàn)，CKD患者103

4、4.64萬(wàn)人1、 臨沂市 10150411 人 109.6萬(wàn)2、 菏澤市 8806900 人 95.1萬(wàn)3、 濰坊市 8506513 人 91.9萬(wàn)4、 濟(jì)寧市 8023035 人 86.6萬(wàn)5、 青島市 7311228 人 79萬(wàn)6、 煙臺(tái)市 6468228 人 69.9萬(wàn)7、 濟(jì)南市 5900768 人 63.7萬(wàn)8、 聊城市 5664543 人 61.2萬(wàn)糖尿病：ESRD最常見(jiàn)的病因透析的首要原因糖尿病50.1%高血壓27%腎小球腎炎13%其他10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.患者數(shù)預(yù)測(cè)95% 可信區(qū)

5、間19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析患者數(shù)（千人） 透析患病人數(shù)逐年上升對(duì)糖尿病和非糖尿病所致ESRD發(fā)病率和患病率增長(zhǎng)的預(yù)測(cè)USRDS: 2003 ADR. AJKD 42 (Suppl 5):S55, 2003198019902000201020202030050100150200250300發(fā)病率患者數(shù)（千人） 糖尿病其他19801990200020102020203002505007501,0001,2501,500患病率糖尿病其他患者數(shù)（千人）糖尿病腎臟疾病

6、概念傳統(tǒng)概念：糖尿病腎病Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病腎臟疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病腎小球病 Diabetic glomerulopathy，DG National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2)

7、: S1-S182 糖尿病患者應(yīng)該每年常規(guī)進(jìn)行糖尿病腎臟病篩查1型糖尿病在確診5年后進(jìn)行初篩2型糖尿病確診后應(yīng)該立即開(kāi)始篩查 篩查應(yīng)包括:點(diǎn)尿白蛋白肌酐比值(ACR) (B)血清肌酐和eGFR (B)糖尿病腎臟病篩查ACR增高時(shí)應(yīng)排除尿路感染，并在接下來(lái)36個(gè)月收集2次晨尿,標(biāo)本重復(fù)檢測(cè) (B)微量蛋白尿： ACR 30-300 mg/g大量蛋白尿： ACR 300 mg/g3次檢測(cè)中至少有2次符合標(biāo)準(zhǔn)方可診斷糖尿病腎臟病篩查建議蛋白尿定義微量蛋白尿診斷流程檢測(cè)微量蛋白尿白蛋白陽(yáng)性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測(cè)白蛋白陽(yáng)性否3-6個(gè)月內(nèi)重復(fù)檢測(cè)2次是3次中有2次陽(yáng)性確診微量蛋白尿

8、，開(kāi)始治療否是否否1年內(nèi)復(fù)查是根據(jù)GFR水平和白蛋白尿診斷糖尿病腎臟病(DKD)伴以下情況的CKD應(yīng)考慮到可能系非糖尿病原因所致: (B)無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變；GFR過(guò)慢或過(guò)快下降；蛋白尿急劇增多或腎病綜合征；頑固性高血壓；尿沉渣活動(dòng)表現(xiàn)；存在其它系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；ACEI或ARB開(kāi)始治療后23個(gè)月內(nèi)GFR下降超過(guò)30%糖尿病腎臟病診斷建議糖尿病腎臟病的病理分型 2010 糖尿病腎臟病的病理分型 2010 糖尿病腎臟病的病理分型 2010 2010病理分級(jí)的價(jià)值代表了近年對(duì)各種糖尿病腎病腎臟病變演化的病理和病理生理研究的成果為DKD腎臟病理進(jìn)行評(píng)分和進(jìn)行病理方面的研究確立了共同的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于多

9、數(shù)DKD患者不需要腎活檢對(duì)治療的影響可能較小糖尿病腎臟病與非糖尿病腎臟病的鑒別診斷13Chong YB，et al. Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabetic patients with renal involvement: a single centre review. Ren Fail. 2012;34(3):323-8.不典型糖尿病腎損害不典型糖尿病腎損害-意大利的Fioretto等腎小球輕微病變基礎(chǔ)上，又包含以下任意一項(xiàng)：嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變嚴(yán)重的與大血管

10、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的腎小動(dòng)脈玻璃樣變系膜區(qū)無(wú)或僅輕度增寬，但腎小球球性硬化比例超過(guò)251.Fioretto P, Mauer M, et al. Patterns of renal injury in NIDDM patients with microalbuminuria. Diabetologia, 1996, 39: 1569-1576.2.李學(xué)旺, 李航. 中華腎臟病雜志, 2008 如何解讀尿白蛋白排泄的異常在大多數(shù)情況下，仍然可使用臨床指標(biāo)診斷DKD尿蛋白排泄率正常的患者可以存在晚期DKD微量白蛋白尿患者可能存在顯著的腎臟損害，也可能沒(méi)有腎臟損害的病理學(xué)證據(jù)由于總?cè)巳旱奶悄虿』疾÷矢?/p>

11、，部分患者可能患有其他類(lèi)型CKD只用白蛋白尿的排泄診斷DKD的局限國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南建議：動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)糖尿病患者的腎功能 血清肌酐(sCr)水平估算的腎小球率過(guò)濾(eGFR)根據(jù)GFR進(jìn)行CKD分期每年監(jiān)測(cè)一次*尿白蛋白/肌酐比值每年監(jiān)測(cè)一次1.MDRD方程在我國(guó)慢性腎臟病患者中的改良和評(píng)估. 中華腎臟病雜志.2006; 22(10): 589-595.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.2010年. 男性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=175X血肌酐-1.234X年齡-0.179女性 eGFR(mlmin-1/1.73m2)=0.79X175X血肌酐-1.234X年齡-0.1

12、79 sCr單位：mg/dL*無(wú)論患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常目錄糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病腎病的臨床診斷糖尿病腎臟病的早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎臟病ESRD的治療進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)：CKD防止新概念Conceptual Model for CKD2002 KDOQI GuidelinesConceptual Model for CKD (revised)Levey AS. Am J Kidney Dis 2009ComplicationsNormalIncreased riskDamage GFRKidneyFailureCKDdeathComp

13、licationsNormalIncreased riskDamage GFRKidneyFailureDeath糖尿病腎臟病進(jìn)展的防治糖尿病腎臟保護(hù)及治療四原則Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14腎臟疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石對(duì)任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調(diào)整血脂 停止吸煙、減肥、鍛煉高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過(guò)飲食蛋白的供應(yīng)長(zhǎng)期糖尿病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)脂代謝異常(高甘油三酯血癥、 高膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒早期診斷顯著減少慢性腎臟病進(jìn)展為終末期腎病的可能Meyer

14、s JL, et al. Postgrad Med. 2011 ;123(3):133-43 研究對(duì)象N=121395年齡18T2DM合并CKD回顧性觀察性研究，Logistic回歸分析評(píng)估患者進(jìn)展為終末期腎病的可能性早期診斷定義： 檢測(cè)sCr的兩周內(nèi)醫(yī)生 做出CKD診斷研究方法研究結(jié)論早期診斷可使患者進(jìn)展為終末期腎病的危險(xiǎn)性減少80%(p0.0001)慢性腎臟病/終末期腎病中葡萄糖/胰島素的動(dòng)態(tài)平衡 Garg R et al: Diabetes Management in the Kidney Patient. Med Clin N Am 97 (2013) 135156嚴(yán)格控制血糖與腎臟病

15、預(yù)后糖尿病患者血糖控制不良會(huì)導(dǎo)致微血管及大血管疾病及不良預(yù)后，無(wú)論在1和2型糖尿病嚴(yán)格控制血糖，可推遲DKD和減緩DKD的發(fā)展速度在明顯的糖尿病腎病患者尤其是GFR已經(jīng)下降者，嚴(yán)格控制血糖能否減緩CKD的進(jìn)展仍未明確CKD3-5期的患者，嚴(yán)格控制血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖，個(gè)體化的控制血糖是明智的Jun M, et al:Contrib Nephrol. 2011;170:196-208. doi: 10.1159/000325664. Epub 2011 Jun 9CKD患者低血糖比高血糖的危害更大加重腎功能不全內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編) 急性低血糖減少約22的腎血流腎功能不全 腎小球?yàn)V過(guò)降低19不

16、同腎功能分期患者的口服降糖藥選擇一覽表 控制血壓Hopkins K et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:S92S94糖尿病患者，GFR為50ml/min若收縮壓為160mmHg平均每年GFR丟失約為12-14ml/min/yr大約4-5年后透析治療若收縮壓低于130mmHg平均每年GFR丟失約為2-5ml/min/yr10-20年內(nèi)不需要透析治療BP與GFR下降的關(guān)系9 項(xiàng)糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.GFR (mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-

17、209598101104107110113116119平均動(dòng)脈壓 (mmHg)r =0.69; P.05未治療高血壓140/90130/85降壓與腎臟保護(hù)的關(guān)系降壓治療新觀點(diǎn)血壓能否達(dá)標(biāo)是有無(wú)腎臟保護(hù)作用的關(guān)鍵，如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值即能有效保護(hù)腎臟降壓水平的一致可帶來(lái)相似的腎保護(hù)系統(tǒng)血壓的降低可減少蛋白尿、改善腎小球?yàn)V過(guò)率、降低腎損害的發(fā)生血壓達(dá)標(biāo)的前提下進(jìn)一步降低血壓可更多獲益血壓的下降比降壓藥物的種類(lèi)更為重要特殊的藥物對(duì)特殊的高血壓有好處聯(lián)合用藥，GFR越低，降壓藥物需要的種類(lèi)越多蛋白尿形成的機(jī)制腎小球內(nèi)囊壓力腎小球通透性高血壓伴糖尿病狀態(tài)下，腎臟自調(diào)能力下降，使收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相

18、關(guān)Ravera, et al. JASN. 2006; 17: S98-S1036090120150180210240平均動(dòng)脈壓(mmHg)正常腎臟高血壓失代償或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)15010050高血糖RAS激活與足細(xì)胞損害糖尿病時(shí)由高糖引致的腎臟局部RAS過(guò)度興奮，直接、間接(ROS)造成內(nèi)皮、足突細(xì)胞病變導(dǎo)致蛋白尿以及全身內(nèi)皮病變血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIAT1R腎素高糖糜酶(前)抑制受體ACE高糖足細(xì)胞受損AT2R+糖尿病微量蛋白尿(MAU)流行病學(xué)現(xiàn)狀DEMAND研究*全球32,208 例(中國(guó)5,143例)2型糖尿病患者M(jìn)AU的發(fā)生率全球和中國(guó)分別為

19、39%和41% 臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為10%和12.4% MAPS研究：MAU Prevalence in Asia* 中國(guó)2,466名2型糖尿病合并高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生率為43%DEMAND研究糖尿病患者M(jìn)AU發(fā)生率為40轉(zhuǎn)化為臨床蛋白尿的比例為2-2.5/年 1.Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 210021052. 2.Parving HH et al.Kidney Int 2006; 69:2057-2063MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標(biāo)志5-10年40-50%持續(xù)性微量蛋白尿(MAU) DM10-15年50%5-10年高灌注、高

20、濾過(guò)期 DM5年 腎功能衰竭期(腎臟終點(diǎn)事件) DM25年臨床蛋白尿期糖尿病腎病 DM15-25年ADVANCE研究: MAU與高血壓伴糖尿病患者大血管事件/心血管死亡顯著相關(guān) Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line) 大血管事件MacroMicroNormoGFR 60GFR 60-89GFR 90Hazard ratio3)1.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8*1.01.2*2.0*3.2*心血管死亡GFR 60GFR 60-89GFR 90MacroMicroNormoHazard ratio3)2.92.0*1.0

21、*1.22.5*3.6*3.4*1.9*5.9*MAU和全身血管內(nèi)皮病變是同步的1. Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226. 2. Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18TER: Transendothelial Escape Rate；VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管內(nèi)皮受損時(shí)釋放至血管中的濃度增高M(jìn)AU與TER*呈正相關(guān) N Do Dinc Dinc Dn 尿蛋白 30 300 mg/24h 12.5107.552.50TERALBUMINp0.

22、0001200180160140120100806040200vWF(%)MAUNon-MAUMAU與VWF血漿濃度呈正相關(guān)MAU是全身血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885冠心病、卒中、PAD終末期腎病脂質(zhì)滲漏至受損血管壁激發(fā)炎癥反應(yīng)啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化蛋白滲漏至腎小管形成蛋白尿腎小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加RAS過(guò)度激活高血壓糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞受損MAU與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度正相關(guān)Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191使用Gensini評(píng)分系統(tǒng)評(píng)

23、估冠心病嚴(yán)重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值Gensini 評(píng)分糖尿病300AACR mg/g 2001000020406080100120140160r = 0.584Gensini 評(píng)分非糖尿病BACR mg/g 0204060801001201401601802002001000300r = 0.545CKD患者發(fā)生心血管事件及死亡的數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)進(jìn)展到ESRD的患者數(shù)量患者%5040302010041.119.523ESRD死亡1.324.319.945.7K/DOQI CKD 分期對(duì)39,550例CKD 3-4期的患者(Scr 1.320.35) 平均隨訪3.83年(最長(zhǎng)達(dá)7年)對(duì)27,9

24、98例CKD患者進(jìn)行為期最長(zhǎng)66個(gè)月的隨訪 年齡校正患者比率（每100病人年）121086420全因死亡0.671.22EARD心血管事件白種人西班牙裔10.9410.335.254.081.Peralta CA, et al. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2892-2899. 2.Keith DS et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659-663eGFR 和各種風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系(Kaiser Permanente Renal Registry)全因死亡心血管事件住院率15129630156045-5930-4415-29150120906

25、0300156045-5930-4415-294035302520151050156045-5930-4415-29June 18 2010Go, et al. NEJM; 2004; 351; 1296-1305降低蛋白尿與腎臟保護(hù)Delta尿蛋白 (較治療前改變%)Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.糖尿病非糖尿病0-551015-100-50050100r=0.47p.0011GFR下降率 (ml/min/ year) 151050-5-1

26、00-50050100r=0.73p.001降低蛋白尿與腎臟保護(hù)delta 尿蛋白 (較治療前改變%)2.Apperloo AJ et al; Kidney Int 1994; 45:S174-8.1.Rossing P et al. Diabetologia. 1994;37:511-516.糖尿病GFR下降率 (ml/min/ year) 151050-5-100-50050100r=0.73p.001非糖尿病0-551015-100-50050100r=0.47p.0011CKD的進(jìn)展 高濾過(guò)原理:限制蛋白質(zhì)飲食 & 酮酸/氨基酸補(bǔ)充腎小球纖維化腎功能減退高蛋白攝入 腎血漿流量增加腎小球

27、濾過(guò)率增加腎臟體積和重量增加腎單位丟失 = 腎小球?yàn)V過(guò)率降低中重度CKD患者的治療推薦(GFR 15-89mL/min/1.73m2)European Heart Journal 2011;32:17691818目錄糖尿病是ESRD最重要的原因糖尿病腎病的臨床診斷糖尿病腎臟病的早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎臟病ESRD的治療糖尿病腎病ESRD（DKD-ESRD）的特點(diǎn)系統(tǒng)并發(fā)癥嚴(yán)重，毒素儲(chǔ)留加重這些器官損害多數(shù)存在嚴(yán)重的水鈉儲(chǔ)留，加重心臟負(fù)荷蛋白質(zhì)合成障礙，血肌酐水平低于非糖尿病者貧血的程度較非糖尿病者嚴(yán)重尿毒癥的癥狀開(kāi)始的更早腎功能的下降更為迅速 大多

28、數(shù)透析中心中，DN-ESRD患者起始透析時(shí)機(jī)需早于非DN-ESRD患者；在GFR15ml/min，或在20ml/min時(shí)即可開(kāi)始透析Oxford handbook of Dialysis, 2005: 572-577糖尿病腎病替代治療生存率JASN 15:S25-29, 2004累計(jì)生存治療方式血透（HD)腹透(PD)生存分析：比較臺(tái)灣血透和腹透 (%)選擇透析方式的影響因素合并癥的情況家庭狀況病人的獨(dú)立性和情緒能否耐受容量的改變血管和腹部狀況感染的病史和危險(xiǎn)性基于個(gè)人的特點(diǎn)確定透析方式Oxford handbook of Dialysis ,2005:572-577透析中需同時(shí)關(guān)注降壓達(dá)標(biāo)率

29、和低血壓發(fā)生率Davenport et al. Kidney Int. 2008; 73: 759-754n=2630,觀察1周時(shí)間 降壓達(dá)標(biāo)：透析后血壓130/80mmHg透析中低血壓患者百分比透析后血壓達(dá)標(biāo)患者百分比KDOQI 的BP控制目標(biāo)也增加透析中低血壓發(fā)生率r=0.8,p=0.003糖尿病HD患者血糖控制與生存率10.0 mmol/L PPG 11.1 mmol/L, 11.1 PPG 12.2 and PPG 12.2 mmol/L累計(jì)存活率顯著低于 PPG 8.9 mmol/L (P = 0.016, 0.009 and 0.031)死亡率的HR PPG 10.0 mmol/L

30、 高于 PPG 8.9 mmol/L (P = 0.002-0.021)糖尿病血液透析的患者，嚴(yán)格控制血糖，使PPG 10.0 mmol/L 會(huì)改善患者的預(yù)后為降低死亡率，嚴(yán)格控制血糖并不能作為常規(guī)推薦給所有的糖尿病透析患者Shima K, et al. Nephrology (Carlton).2010 Sep;15(6):632-8Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;5(9):1539-41Cm 1.61.41.21.00.80.60.40.20Group 1 Group 2 Group 3 Group 4*Group 1 Group 2 Group 3 Gro

31、up 4Group 1 Group 2 Group 3 Group 4Group 1 Group 2 Group 3 Group 4% 100806040200% 100806040200% 100806040200383111154110341128516*28DKD透析患者CVD 患病率會(huì)更高Gowiska I et al:POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNTRZNEJ 2008; 118 (7-8) 4組患者 Group 1：71例透析的非DM；Group 2：29例透析的DM； Group 3：50例非DM非透析患者 (GFR60 ml/min)；Group 4：50例DN非透析患者Fig. 2. 超聲下左室（隔膜）*與group1相比P0.05, * 與group2相比P0.05Fig. 3. 超聲心動(dòng)圖中心肌收縮紊亂 *與3組相比P0.05 , *與4組相比P0.05Fig. 5. 慢性心衰的患病率*與group3相比P