年會(huì)2：抗精神病藥的代謝風(fēng)險(xiǎn)與干預(yù)課件

1、抗精神病藥的代謝風(fēng)險(xiǎn)與干預(yù) 王文強(qiáng) 教授 主任醫(yī)師2011.6.251王文強(qiáng)2011全省年會(huì)課件精神分裂癥：需要早期干預(yù)及持久有效的治療功能減退開(kāi)始行為改變與妄想0月44 月發(fā)病變化第一波表現(xiàn)第二波表現(xiàn)診斷精神分裂癥12 月25 月7 月癥狀進(jìn)展Adapted from Bota RG, et al. CNS Spectr. 2005;10(12):937-42.2精神分裂癥患者罹患代謝異常的易感因素遺傳因素藥物治療生活方式體重增加/高血壓/糖脂代謝紊亂高能量飲食吸煙缺乏運(yùn)動(dòng)分裂癥患者代謝異常易感因素疾病本身Gough SC, et al. J Psychopharmacol.2005;19:

2、4755.Spelman LM, et al. Diabet Med 2007, 24:481485.Newcomer JW. CNS Drugs 2005, :193.分裂癥患者肥胖的發(fā)生率是正常人群的2倍57%Description of the contents57%20%-30%正常人群分裂癥患者40%-60%Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.精神分裂癥患者肥胖問(wèn)題的行為及藥物因素患者因陽(yáng)性癥狀常被限制活動(dòng)/運(yùn)動(dòng)患者因陰性癥狀活動(dòng)減少或自我關(guān)注下降，無(wú)法保持正常飲食和活動(dòng)規(guī)律非典型抗精神病藥常引起體重

3、增加Dona A. Wirshing. J. Clin Psychiatry 2004; 65suppl 18:13-26.分裂癥患者糖尿病與心血管病的發(fā)病率較正常人高2倍L.C. Bresee et al. / Schizophrenia Research 117 (2010) 75826精神分裂癥患者比正常人更易患代謝綜合征 發(fā)病率%發(fā)病率%De Hert M, et al. World Psychiatry 2009, 8:1522.精神分裂癥病程越長(zhǎng)，代謝綜合征發(fā)病率越高病程1.5y10y20y精神分裂癥患者代謝綜合征的發(fā)病率是正常人群的2-3倍7分裂癥患者廣泛存在心血管/代謝風(fēng)險(xiǎn)M.

4、 Bernardo et al. European Psychiatry 2009 ，24： 4314418環(huán)境因素：精神分裂癥患者中心血管疾病危險(xiǎn)因子罹患率遠(yuǎn)高于普通人群肥胖BMI27在精神分裂癥患者中為42%，普通人群則為27%脂代謝異常TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血壓代謝綜合征在精神分裂癥患者中超過(guò)50%，普通人群為25%缺乏運(yùn)動(dòng)吸煙在精神分裂癥患者中為75%，普通人群為25%Hennekens CH ,et al. Am Heart J .2005:105;1115-1121抗精神病藥物加重了分裂癥患者潛在的代謝風(fēng)險(xiǎn) 抗精神病藥物所致的體重增加及代謝紊亂加重了

5、精神分裂癥患者本身潛在的代謝風(fēng)險(xiǎn)這種疊加效應(yīng)極其復(fù)雜，有多個(gè)神經(jīng)化學(xué)體系及激素系統(tǒng)的參與，而且會(huì)隨著處方藥物的不同發(fā)生變化食欲增加所致的體重增加可以解釋大多數(shù)抗精神藥物治療相關(guān)的代謝障礙Mehrul Hasnain & Sonja K.Curr Diab Rep (2010) 10:209216Newcomer JW.CNS Drugs 2005, 19(Suppl 1):193.Birkenaes AB. J Clin Psychopharmacol 2008,28:132137.Casey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2):15S-22S.Leucht S e

6、t al. Psychopharmacology. 2004;173:112-115.不同抗精神病藥對(duì)分裂癥患者體重的影響抗精神病藥治療一年后患者體重相對(duì)基線值的平均變化體重變化 (lb)周數(shù)體重變化 (kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奧氮平 (12.517.5 mg)奧氮平 (all doses)喹硫平利培酮齊拉西酮阿立哌唑阿米舒必利FDA15年抗精神病藥引發(fā)糖尿病不良反應(yīng)報(bào)告（92-06）糖尿病不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù)Baker RA, et al.Psychopharmacol Bull. 2009;42:11-31抗精神病

7、藥對(duì)患者體重/血糖水平的影響（mg/dl）Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.CATIE第一階段抗精神病藥治療后患者體重及血糖的變化血糖相對(duì)于基線的變化體重增加7%的比例抗精神病藥對(duì)患者血脂水平的影響奧氮平喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮Lieberman, JA. et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.膽固醇相對(duì)于基線的變化（mg/dl）喹硫平利培酮奮乃靜齊拉西酮奧氮平甘油三酯相對(duì)于基線的變化（mg/dl）CATIE第一階段抗精神病藥物治療后患者膽固醇及甘油三酯的變化Hasnain M

8、et al. Curr Diab Rep. 2010 ;10:209-216.抗精神病藥物發(fā)生代謝紊亂的相對(duì)危險(xiǎn)度藥物MS體重增加糖代謝異常脂代謝異常齊拉西酮低低低低奧氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮輕輕到中度輕輕氟哌啶醇低低到中度低到中度低奮乃靜低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低抗精神病藥物發(fā)生代謝紊亂的相對(duì)危險(xiǎn)度抗精神病藥物與CHD的發(fā)生密切相關(guān)利培酮Daumit, GL,et al. Schizophr Res 2008;105(1-3):175-87. 奧氮平喹硫平CHD發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度糖代謝紊亂增加多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)血脂異常增加多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病代謝副反應(yīng)長(zhǎng)程影響的嚴(yán)

9、重后果肥胖、糖、脂代謝紊亂與心血管疾病密切相關(guān)，約70-80%合并糖尿病的精神分裂癥患者死于心血管疾病1代謝紊亂使患者預(yù)后不良，且增加糖尿病、冠心病的相關(guān)治療費(fèi)用肥胖患者服藥依從性差，增加了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2肥胖增加多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)1. Casey DE. Am J Med. 2005;118(suppl 2): 15S-22S.2. David B, et al. Am J Psychiatry. 1999; 156: 16861696.風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在增加了分裂癥患者預(yù)期死亡率精神分裂癥患者的預(yù)期死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高1-3預(yù)期死亡率比普通人群高大約1.6 - 3 倍 壽命比普通人群縮短20% 2 平均死亡年齡

10、精神分裂癥患者 61歲普通人 76歲1 Harris EC, Barraclough B. Br J Psychiatry. 1998;173:11-532 Newman SC, Bland RC. Can J Psychiatry. 1991;36:239-2453 Brown et al. Br J Psychiatry. 2000;177:21218Hennekens Ch, et al. Am Heart J 2005, 150:11151121.不良生活方式及遺傳素質(zhì)引發(fā)的代謝紊亂是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，服用抗精神病藥物引起的體重增加及其他代謝不良反應(yīng)加重了以上風(fēng)險(xiǎn)。心血管疾病是分裂

11、癥患者死亡的主要原因Laursen TM, Nordentoft M. J Psychiatr Res. 2010 May 21. Epub ahead of print分裂癥患者心血管死亡率顯著高于及其他精神疾病Mortality role radio臨床缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因子的篩查與監(jiān)護(hù)Barnes等對(duì)英國(guó)21個(gè)精神衛(wèi)生服務(wù)中心的社區(qū)緊急治療小組的病歷進(jìn)行了調(diào)查，共1966例患者治療第一年的資料Barnes TR et al. Schizophr Bull 2007, 33:13971403.面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，臨床普遍缺乏針對(duì)性的干預(yù)治療M. Bernardo et al. European Psychi

12、atry 2009 ，24： 43144122代謝綜合征的預(yù)防與處理“是否會(huì)發(fā)生代謝綜合征?”“如何預(yù)防代謝綜合征的發(fā)生?”中國(guó)精神分裂癥防治指南推薦以預(yù)防為主對(duì)于代謝綜合征以預(yù)防為主，治療前詳細(xì)了解病史，治療中密切監(jiān)測(cè)，如果發(fā)生了代謝綜合征，請(qǐng)內(nèi)分泌?？漆t(yī)生診治，共商治療方案中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國(guó)精神分裂癥防治指南，2007Hennekens CH. Circulation 1998;97:1095-1102. Rich-Edwards JW, et al. N Engl J Med 1995;332:1758-1766.Bassuk SS, Manson JE. J Appl Physiol 2

13、005;99:1193-1204.控制危險(xiǎn)因素可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)血膽固醇水平 每10% = 30%冠心病 控制高血壓 6mmHg =冠心病 16%；中風(fēng)42%戒煙 冠心病 50% 保持理想體重(體重指數(shù)18.5-25) 冠心病 35%-55%堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)（步行30分鐘/天）冠心病 35%-55% 中國(guó)精神分裂癥防治指南：針對(duì)代謝風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)建議中華醫(yī)學(xué)會(huì).中國(guó)精神分裂癥防治指南，2007: 105. 精神分裂癥患者使用某些抗精神病藥物治療中，當(dāng)出現(xiàn)以下不良反應(yīng)時(shí)：腹型肥胖糖代謝異常脂代謝異常換用致代謝綜合征(包括體重增加、高血糖及高血脂)影響較小的藥物ADA/APA強(qiáng)調(diào)：長(zhǎng)程治療各階段均應(yīng)高度關(guān)注

14、代謝風(fēng)險(xiǎn)起始治療2治療過(guò)程中2處方SGA從起始就應(yīng)考慮代謝風(fēng)險(xiǎn)如果治療期間患者的體重比治療前增加 5% ，則應(yīng)該考慮換用另外一個(gè)SGA如果患者治療期間血糖、血脂水平升高或惡化，則應(yīng)該考慮換用無(wú)體重增加或糖尿病、高血脂風(fēng)險(xiǎn)的SGASGA：第二代抗精神病藥物選擇藥物1首要考慮藥物是否會(huì)引起代謝疾病: 體重增加、新發(fā)型糖尿病及血脂異常隋忠國(guó)，中國(guó)藥房，2009，20(5):385-387.American diabetes association，American psychiatric association. Diabetes Care，2004，27(2):596-601. 指南建議：出現(xiàn)代謝

15、異常應(yīng)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)換用代謝風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥物是目前唯一證實(shí)有效的藥理學(xué)干預(yù)措施，這樣才能保障患者最大受益早期的研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在某些情況下可能是一個(gè)可行的選擇Hasnain M, et al. Curr Diab Rep. 2010;10:209-216.American Diabetes Association: Consensus development conference on Antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care 2004, 27:596601.ADA/APA指南：服藥伊始就開(kāi)始監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子*Ada

16、pted from Diabetes Care. 2004;27:596-601 and J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272.起始治療4 周8 周12 周每季度每年每5 年個(gè)體/家族史 體重 (BMI)腰圍血壓空腹血糖空腹血脂指南指出可根據(jù)患者的臨床情況適時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的頻度非典型抗精神病藥治療前稱體重并且在治療全程中跟蹤觀察BMI獲取患者個(gè)人和家人的糖尿病、肥胖、血脂異常的病史測(cè)量腰圍（臍處測(cè)量）、血壓、快速血糖、快速血脂患者有無(wú)如下情況超重（BMI 25.0-29.9）肥胖（BMI30）處于糖尿病前期（快速血糖100-125 mg/dl）有糖尿?。焖傺?2

17、6 mg/dl）有高血壓（BP140/90mmHg）有血脂異常（高膽固醇、LDL膽固醇、甘油三酯、低HDL膽固醇）治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行合理營(yíng)養(yǎng)和控制體重、體育活動(dòng)的咨詢、戒煙、醫(yī)療健康管理Stephan stahl. Enssential of Psychopharmacology. Prescribe Guide治療中的監(jiān)測(cè)前三月每月監(jiān)測(cè)BMI（以后每季度一次）、血壓、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但對(duì)伴糖尿病或體重增加超過(guò)基線體重5%的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)得更早和更頻繁；高危人群，或者在開(kāi)始或換用抗精神病藥治療時(shí)，考慮每月監(jiān)測(cè)空腹甘油三酯，并持續(xù)幾個(gè)月；在接受一種非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)超重、肥

18、胖、糖尿病前期、糖尿病、高血壓或血脂異常時(shí)要考慮換用其他的非典型抗精神病藥即使在沒(méi)有明確患有糖尿病的患者中，亦應(yīng)警惕罕見(jiàn)但危及 生命的并需要快速處理的糖尿病性酮酸中毒的初期表現(xiàn)，應(yīng)監(jiān)測(cè)多尿、多飲、體重下降、惡心、嘔吐、脫水、呼吸急促、乏力、感覺(jué)遲鈍甚至昏迷的出現(xiàn)Stephan stahl. Enssential of Psychopharmacology. Prescribe Guide齊拉西酮受體特性與臨床效用5-HT1受體的相關(guān)作用與情感、認(rèn)知改善有關(guān)5-HT2受體的拮抗作用與陰性癥狀和EPS改善有關(guān)較低的H1受體親和力，較少產(chǎn)鎮(zhèn)靜作用與體重增加對(duì)5-HT和NE再攝取抑制帶來(lái)抗抑郁作用-

19、抗精神病藥物中獨(dú)一無(wú)二的作用對(duì)M1 膽堿能受體極低的親和作用-極低的認(rèn)知功能影響*Measured in vitroD25-HT1A5-HT2C5-HT1D1H15-HT2A5HT2A/D2 受體親和比率最高的第二代抗精神病物*1相關(guān)受體親和比率6 Stahl SM, Shayegan DK. J Clin Psychiatry. 2003;64 Suppl 19:S6-12. Finkel S. J Am Geriatr Soc. 2004 Dec;52 Suppl 12:S258-65. Shayegan DK, Stahl SM. CNS Spectr. 2004 Oct;9:6-14.

20、 Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001 Aug 17;425(3):197-201. Farah A. Primary Care Companion J Clin Psychiatry. 2005;7:268-74. D2受體的強(qiáng)效拮抗作用可控制陽(yáng)性癥狀31效應(yīng)值小中度效應(yīng)值效應(yīng)值大治療1周后治療2周后出院時(shí)BPRS總分BPRS陽(yáng)性BPRS陰性焦慮/抑郁無(wú)力思維紊亂激越敵意/多疑效應(yīng)值齊拉西酮平均治療23.4天的非干預(yù)性研究（N=196，齊拉西酮?jiǎng)┝?36.9mg/d）齊拉西酮有效控制多維癥狀 注： 效應(yīng)值：effect size, 治療前后指標(biāo)的均

21、值之差 / 治療前指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差 根據(jù)Cohen建立的標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為0.2是效應(yīng)值小，0.5是中度效應(yīng)值，0.8是效應(yīng)值大Marina Daz-Mars, et al. J ciln Psychiatry 2009;70(4):509-51732自基線的平均變化值P=0.000Harvey PD. Psychopharmacology. 2004;172:324332.為期6周多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究（N=136，齊拉西酮?jiǎng)┝?0-160mg/d）注：記憶延遲、 Rey聽(tīng)覺(jué)-語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)、連續(xù)操作試驗(yàn)值以增高為改善，連線測(cè)試A值以降低為改善齊拉西酮持續(xù)改善認(rèn)知功能P=0.007P=0.007P=0.

22、000331.00.00102030405052Proportion Free of Impending RelapsePlacebo (N=71)Ziprasidone 40mg/day (N=71)Ziprasidone 80mg/day (N=68)Ziprasidone 160mg/day (N=67)Weeks*Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-15. *P0.01, *P0.001 vs placebo at 1 year. Overall log-ran

23、k P value=0.0001.齊拉西酮持久防止復(fù)發(fā)34齊拉西酮：干預(yù)代謝風(fēng)險(xiǎn) 軀體獲益體重(kg)血糖(mg/dL)總膽固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)*#vs.基線，*P=0.07; *P=0.05; *P=0.03; *P=0.001; #P0.0001; *#*#*6個(gè)月轉(zhuǎn)換用藥研究齊拉西酮?jiǎng)┝糠秶鷱膴W氮平換藥組：80-160mg/d(初始); 120-240mg/d(終末)從利培酮換藥組：40-160mg/d(初始); 120-240mg/d(終末)Montes JM, et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2007; 31: 38