肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥課件

1、南通大學(xué)附屬醫(yī)院寧夏自治區(qū)人民醫(yī)院 潘 閩肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT)南通大學(xué)附屬醫(yī)院肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT的概念 HIT的流行病學(xué) HIT的機(jī)制 HIT的臨床表現(xiàn) HIT的診斷、治療及預(yù)防 Heparin-Induced ThrombocytopeniaAffiliated Hospital of Nantong UniversityHeparin-Induced Thrombocytopen抗凝藥物的歷史回顧19161924193619401950s20061970s19761980s1990s2001OralI

2、njectionSpoiled sweet cloverDicoumaroldiscoveredWarfarinclinical useWarfarin / Vitamin KmechanismHigh / low doseWarfarin / INRWarfarinclinical trialsHeparindiscoveredHeparinclinical useContinous heparininfusion/aPTTLMWHdiscoveredLMWHclinical trialsPentasaccharideclinical trialsXimelagatranclinical t

3、rialsDabigatranRivaroxabanApixaban AZD0837Affiliated Hospital of Nantong University抗凝藥物的歷史回顧19161924193619401950s1916McLean: 動(dòng)物肝臟中提取出具有強(qiáng)烈抗凝作用物質(zhì)1918Howell: 將這種物質(zhì)命名為肝素（heparin）1933 Charles and Scott : 從各種器官中純化肝素 Jorpes : 肝素的化學(xué)特征為分子量3000-30000的糖胺多糖1938 Brinkhous :肝素的抗凝作用依賴一種血漿輔助因子1968 Abildgaard :血漿輔助因

4、子命名為抗凝血酶III (ATIII)1970 化學(xué)解聚: LMWH 1980 LMWH臨床試驗(yàn)1981Choay: 合成戊多糖序列2001戊多糖臨床試驗(yàn)肝素的歷史回顧William H. HowellOOOOOHN-COCH3OOOHN-SO3-OHN-SO3-H2C-O-SO3-H2C-O-SO3-H2C-O-SO3-COO-COO-OHOHOHOHOHOSO3-OSO3-OAffiliated Hospital of Nantong University1916McLean: 動(dòng)物肝臟中提取出具有強(qiáng)烈抗凝作用物1957 Weismann RE等在國際造影協(xié)會(huì)50屆年會(huì)報(bào)道了10例患者應(yīng)用

5、肝素后發(fā)生動(dòng)脈栓塞1969 Natelson在一個(gè)案報(bào)道中首次使用“Heparin-Induced Thrombocytopenia”1973 Silver, Rhodes及Dixon揭示了HIT的主要特征血小板減少、血栓形成及免疫發(fā)病機(jī)理70后期一系列報(bào)道進(jìn)一步明確了HIT的免疫學(xué)基礎(chǔ)HIT研究史Arch Surg. 1958;76:219-225Ann Intern Med. 1969;71:1121-1125.Affiliated Hospital of Nantong University1957 Weismann RE等在國際造影協(xié)會(huì)50屆年會(huì)是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特

6、征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成。概念HIT的概念A(yù)ffiliated Hospital of Nantong University是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷的 HIT 可見于1.5% to 3% 應(yīng)用肝素的患者住院患者中近50%的患者接觸肝素急性冠脈綜合征 (UA / MI)肺栓塞深靜脈血栓形成缺血性腦卒中 心房顫動(dòng)導(dǎo)管診斷及治療肝素沖管N Engl J Med 1995;332:1330-5HIT的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷的 HIT 可見于1.5% to 3% 應(yīng)用肝HIT的分型HIT-IHIT-II肝素治療后發(fā)生時(shí)間1-

7、4天5-14天血小板計(jì)數(shù)輕度降低，常150 x109/L,罕見100 x109/L基線水平下降30-50%，常100 x109/L發(fā)生率10-20%1-3%病因?qū)W不明免疫介導(dǎo)臨床結(jié)果良性、自限性可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成8HIT的分型HIT-IHIT-II肝素治療后發(fā)生時(shí)間1-4天Affiliated Hospital of Nantong UniversityAffiliated Hospital of Nant肝素分子與PF4形成抗原復(fù)合物鏈長度至少要達(dá)到14個(gè)單糖鏈，也就是說相對(duì)分子質(zhì)量在4 200以上的肝素分子才具有引起HIT的潛在可能LMWH分子量較低，使用LMWH時(shí)H

8、IT的發(fā)生率較普通肝素低（其發(fā)生率只有普通肝素的1/10 ）。HIT的機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素分子與PF4形成抗原復(fù)合物鏈長度至少要達(dá)到14個(gè)單糖鏈，HIT的危險(xiǎn)因素使用時(shí)間：UFH 4d: 2.6% 其它危險(xiǎn)因素:UFH LMWH (RR: 5.3)外科 內(nèi)科 (RR: 3.2)女性 男性 (RR: 2.4)既往使用 (OR: 4.9)遺傳？ FC IIa 多態(tài)性， platelet GPIIIa 多態(tài)性Am J Clin Pathol 2008;129:282-6 可能僅僅是使用肝素沖洗導(dǎo)管或應(yīng)用肝素帽！Affiliated

9、 Hospital of Nantong UniversityHIT的危險(xiǎn)因素使用時(shí)間：UFH 4d: 0.2%， UFHIT 的發(fā)生率肝素來源牛肺: 1.9% to 30.8%*豬小腸: 1.3% to 8%*前瞻性研究 (P) 及回顧性研究 (R)(R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4%(P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (unfractionated; 50% decrease) Timing 5-14 days after starting heparin Unusual thromboembolism;skn lesions

10、; anaphylaxisOTher cause not apparent Test for HIT antibodies positive(usually strongly positive)+Yes HIT高度懷疑可能Thrombosis抗體陽性結(jié)合臨床高度懷疑可確診HIT的診斷（4T）Thrombocytopenia ( 210Thrombocytopenia血小板下降 50%血小板下降30-50%血小板下降30%Timing of fall in platelet count or other sequelae發(fā)生時(shí)間 5-10天 或 10天, 時(shí)間不確定, 或 1天 而近30天未應(yīng)用

11、過肝素 50%血Score 0-3: HIT可能性極小 (5%)Score 4 - 5: HIT可能性較小 (10-30%)Score 6 8: HIT可能性20%80%, 這些患者通常需要停用肝素HIT的診斷（4T）Br J Haemost. 2008,143:721-726Affiliated Hospital of Nantong UniversityScore 0-3: HIT可能性極小 (150X109/L），開始使用VKA不要給與預(yù)防性血小板輸注HIT的處理原則Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong Unive

12、rsity停用肝素（包括肝素沖管）HIT的處理原則Chest. 200過去100天使用過UFH或使用史不明，準(zhǔn)備應(yīng)用UFH 或LMWH的患者，推薦檢測基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)，并在治療開始24小時(shí)內(nèi)重復(fù)檢測1次接受治療劑量UFH的患者，推薦從4-14天至少每隔2-3天檢測1次血小板計(jì)數(shù)外科術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用UFH的高危HIT患者，推薦術(shù)后4-14天每隔1天檢測1次血小板計(jì)數(shù)接受預(yù)防劑量UFH內(nèi)科患者、預(yù)防劑量LMWH術(shù)后患者、用UFH沖管的術(shù)后患者、或首次使用UFH接受LMWH的內(nèi)科患者，推薦應(yīng)用后4-14天至少每隔2-3天檢測1次血小板計(jì)數(shù)僅接受LMWH治療或UFH沖管的內(nèi)科患者，不必常規(guī)血小板計(jì)數(shù)檢測應(yīng)

13、用磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux ）進(jìn)行預(yù)防或治療的患者，不必常規(guī)血小板計(jì)數(shù)檢測對(duì)門診應(yīng)用肝素的患者，應(yīng)告知HIT及其典型后遺癥HIT的預(yù)防(第8版ACCP指南)Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong University過去100天使用過UFH或使用史不明，準(zhǔn)備應(yīng)用UFH 或LM已接受或準(zhǔn)備接受肝素治療（心臟或血管外科手術(shù)）的患者，如果沒有血小板減少、血栓形成、肝素誘導(dǎo)的皮膚損傷、或其它可能診斷HIT的臨床跡象，不推薦常規(guī)進(jìn)行HIT抗體檢測正在接受肝素治療或2周內(nèi)使用過肝素，如果使用后4-14天血小板下降超過50%

14、，和/或血栓事件發(fā)生，均應(yīng)進(jìn)行HIT診斷的檢查，即使患者在發(fā)生血栓形成或血小板減少后停止肝素的治療心臟外科術(shù)后4-14天出現(xiàn)血小板下降超過50%，和/或血栓事件發(fā)生，推薦進(jìn)行HIT抗體檢測HIT的預(yù)防(第8版ACCP指南)Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong University已接受或準(zhǔn)備接受肝素治療（心臟或血管外科手術(shù)）的患者，如果沒高度懷疑或確診HIT，推薦應(yīng)用替代性、非肝素類抗凝藥物達(dá)那帕羅danaparoid（1B）、阿加曲班argatroban （1C）、來匹盧定lepirudin（1C）、磺達(dá)肝癸鈉Fond

15、aparinux （2C）、比伐盧定Bivalirudin（2C）。而不再使用UFH 或LMWH，也不建議開始或繼續(xù)使用VKA（ 1B ）。使用VKA時(shí)診斷為HIT的患者，推薦應(yīng)用Vit K（10 mg po or 5 to 10 mg IV）HIT的治療(第8版ACCP指南)Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong University高度懷疑或確診HIT，推薦應(yīng)用替代性、非肝素類抗凝藥物達(dá)那帕有HIT史而HIT抗體陰性，須行心臟外科手術(shù)的患者，推薦應(yīng)用UFH ，而不必應(yīng)用非肝素類抗凝藥物（ 1B ）。有HIT史，ELIS

16、A法抗體檢測陽性，而SRA法檢測抗體陰性，推薦應(yīng)用UFH ，而不必應(yīng)用非肝素類抗凝藥物有HIT史患者的處理(第8版ACCP指南)Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong University有HIT史而HIT抗體陰性，須行心臟外科手術(shù)的患者，推薦應(yīng)用高度懷疑或確診HIT的患者，須行心導(dǎo)管檢查或PCI，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥物比伐盧定Bivalirudin （1B）、阿加曲班argatroban （1C）、來匹盧定lepirudin（1C）、或達(dá)那帕羅danaparoid（1B），而不再使用UFH 或LMWH。有HIT史，而抗

17、體檢測陰性的患者，須行心導(dǎo)管檢查或PCI，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥物，而不再使用UFH 或LMWH （2C）行PCI患者的處理(第8版ACCP指南)Chest. 2008,133:340s-380sAffiliated Hospital of Nantong University高度懷疑或確診HIT的患者，須行心導(dǎo)管檢查或PCI，推薦應(yīng)用N Engl J Med 2007;356:2653-5Thromb Haemost 2008;99:779-81Am J Hematol 2008;83:876-8HIT時(shí)不支持使用磺達(dá)肝癸鈉的報(bào)道作者例數(shù)診斷劑量結(jié)果Warkentin（2007）1SRA 強(qiáng)

18、陽性，4T高積分2.5mg/d磺達(dá)肝癸鈉與HIT相關(guān)Rota（2008）1ELISA法檢測HIT抗體陽性， 4T高積分2.5mg/d患者無DVT/PE，也未出現(xiàn)其他血栓栓塞，停用磺達(dá)肝癸鈉后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)?；沁_(dá)肝癸鈉可能誘導(dǎo)了HIT抗體的產(chǎn)生Alsaleh（2008）1SRA 、 HIT抗體、HIPA均陽性，4T高積分2.5mg/d低劑量磺達(dá)肝癸鈉并不能預(yù)防DVT/PEAffiliated Hospital of Nantong UniversityN Engl J Med 2007;356:2653-5HIAnn Pharmacother 2009;43:1636-46直接凝血酶抑制劑：用

19、法、劑量及監(jiān)測作者例數(shù)診斷劑量結(jié)果Warkentin（2007）1SRA 強(qiáng)陽性，4T高積分2.5mg/d磺達(dá)肝癸鈉與HIT相關(guān)Rota（2008）1ELISA法檢測HIT抗體陽性， 4T高積分2.5mg/d患者無DVT/PE，也未出現(xiàn)其他血栓栓塞，停用磺達(dá)肝癸鈉后，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)?；沁_(dá)肝癸鈉可能誘導(dǎo)了HIT抗體的產(chǎn)生Alsaleh（2008）1SRA 、 HIT抗體、HIPA均陽性，4T高積分2.5mg/d低劑量磺達(dá)肝癸鈉并不能預(yù)防DVT/PEAffiliated Hospital of Nantong UniversityAnn Pharmacother 2009;43:1636-總結(jié)提高

20、認(rèn)識(shí)、定期監(jiān)測及時(shí)發(fā)現(xiàn)、早期處理減少HIT的發(fā)病率與死亡率Affiliated Hospital of Nantong University總結(jié)提高認(rèn)識(shí)、定期監(jiān)測Affiliated HospitaThanks for your attentionAffiliated Hospital of Nantong UniversityThanks for your attentionAffilAffiliated Hospital of Nantong UniversityAffiliated Hospital of NantAffiliated Hospital of Nantong Univer

21、sityAffiliated Hospital of Nant肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of

22、Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affilia

23、ted Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital 肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital

24、肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital of Nantong University肝素類藥物作用機(jī)制Affiliated Hospital HeparinPentasaccharideThrombinATHeparin and the coagulation cascade ProthrombinThrombinAntithrombinTenase complexFIXaFVIIIaFXaFXProthrombinase complexFXaFVaThe antithrombin/heparin complexis a poor inhibitor of fibrin-bou

25、nd thrombinAffiliated Hospital of Nantong UniversityHeparinPentasaccharideThrombinFXaPentasaccharideLMWHATLow molecular weight heparin and the coagulation cascade The antithrombin/LMWH complexis a poor inhibitor of fibrin-bound thrombinProthrombinThrombinAntithrombinTenase complexFIXaFVIIIaFXaFXProthrombinase complexFXaFVaAffiliated Hospital of Nantong UniversityFXaPentasaccharideLMWHATLow moFXaATFondaparinux and the coagulation cascadeProthrombinThrombinAntithrombinTenase complexFIXaFVIIIaFXaFXProthrombinase complexFXaFVaThe antithrombin/LMWH complexis a poor inhibitor of fibri