新藥研發(fā)臨床前安全性評(píng)價(jià)課件

1、新藥研發(fā)臨床前平安性評(píng)價(jià)新藥研發(fā)臨床前平安性評(píng)價(jià)新藥研發(fā)臨床前平安性評(píng)價(jià)新藥的平安性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)研究2021/11/142新藥的平安性及有效性藥理學(xué)研究主要藥效學(xué)一般藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)毒理學(xué)研究2021/11/142毒理學(xué)研究急性毒性長(zhǎng)期毒性局部特殊毒性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性復(fù)方制劑2021/11/143評(píng)價(jià)目的確定潛在的毒性靶器官和毒性反響出現(xiàn)的時(shí)間、性質(zhì)、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測(cè)的平安性參數(shù)推算人體使用的平安起始劑量以及隨后的劑量遞增方案2021/11/144具體問(wèn)題具體分析品種特點(diǎn)最大限度暴露毒性如果臨床上存在某些方面的平安性擔(dān)憂時(shí)

2、那么應(yīng)進(jìn)展該方面的非臨床平安性研究執(zhí)行GLP毒性暴露結(jié)果向臨床過(guò)渡，利弊權(quán)衡重在“評(píng)價(jià)藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說(shuō)明書(shū)：“嚴(yán)進(jìn)、“寬進(jìn)一般原那么2021/11/145何謂具體問(wèn)題具體分析？研究?jī)?nèi)容重點(diǎn)研究階段性試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果評(píng)價(jià) CASE要素 CASE評(píng)價(jià)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)思路分子構(gòu)造作用機(jī)制、活性特點(diǎn)平安性擔(dān)憂相關(guān)動(dòng)物免疫原性臨床適應(yīng)癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關(guān)平安性信息技術(shù)、經(jīng)濟(jì)可行性等等2021/11/146藥理學(xué)研究2021/11/147主要藥效學(xué)研究體內(nèi)和體外兩種以上實(shí)驗(yàn)方法，其中一種必須是整體的正常動(dòng)物或模型動(dòng)物空白對(duì)照及陽(yáng)性藥物對(duì)照作用機(jī)制研究2021/11/148一般藥理學(xué)

3、General Pharmacology研究對(duì)主要藥效學(xué)Primary Pharmacodynamic作用以外的廣泛的藥理學(xué)研究次要藥效學(xué)Secondary Pharmacodynamic 平安藥理學(xué)Safety Pharmacology 中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)2021/11/149 追加的 補(bǔ)充的 可免做的一般藥理研究的特殊情況2021/11/1410藥物在體內(nèi)的處置，ADME的過(guò)程及特點(diǎn)吸收Absorption分布Distribution代謝Metabolism排泄Excretion 藥代動(dòng)力學(xué)研究2021/11/1411血藥濃度時(shí)間曲線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算見(jiàn)后藥物的吸收藥物的分布

4、藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄物料平衡Mass Balance藥物與血漿蛋白的結(jié)合代謝轉(zhuǎn)化試驗(yàn)對(duì)藥物代謝酶活性的影響具體研究工程2021/11/1412血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC 半衰期t1/2吸收速率常數(shù)Ka消除速率常數(shù)Ke峰濃度Cmax達(dá)峰時(shí)間Tmax表觀分布容積Vd去除率CL生物利用度F主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)2021/11/1413藥代動(dòng)力學(xué)研究動(dòng)物劑量屢次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究組織分布研究生物樣本的藥物測(cè)定方法色譜法放射性核素標(biāo)記法免疫學(xué)方法微生物學(xué)方法2021/11/1414藥代動(dòng)力學(xué)研究方法學(xué)確證選擇性靈敏度準(zhǔn)確度精細(xì)度重現(xiàn)性穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)曲線質(zhì)控樣品2021/11/1415毒理學(xué)研究2021/

5、11/1416一次或24小時(shí)內(nèi)屢次給予動(dòng)物給藥途徑陰性對(duì)照組判斷平安范圍急性毒性研究2021/11/1417急性毒性研究最大無(wú)反響劑量未見(jiàn)反響劑量NOEL ：No Observed Effect Level未見(jiàn)不良反響劑量NOAEL： No Observed Adverse Effect Level最小毒性反響劑量最大耐受量MTD：Maximal Tolerance Dose最小致死劑量MLD：Minimal Lethal Dose半數(shù)致死量LD50：Median Lethal Dose2021/11/1418急性毒性研究試驗(yàn)方法最大耐受量法最大給藥量法半數(shù)致死量法固定劑量法上下法階梯法，序貫

6、法近似致死劑量法累積劑量設(shè)計(jì)法金字塔法2021/11/1419相關(guān)動(dòng)物給藥途徑劑量毒代動(dòng)力學(xué)藥代研究在毒理學(xué)研究的延伸階段性以不同給藥期限的長(zhǎng)期毒性研究來(lái)分別支持藥物進(jìn)入 期、期或期臨床試驗(yàn)生產(chǎn) 長(zhǎng)期毒性研究2021/11/1420支持臨床療程超過(guò)2 周的藥物II 期和III 期臨床試驗(yàn)所需動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究的最短給藥期限2021/11/1421檢測(cè)指標(biāo) 常規(guī)指標(biāo)一般病癥、體重、攝食量血液學(xué)指標(biāo) ：10項(xiàng)血液生化學(xué)指標(biāo) ：12項(xiàng)非嚙齒類16項(xiàng)尿液分析指標(biāo)：9項(xiàng)非嚙齒類體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查非嚙 齒類組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項(xiàng)組織病理學(xué)檢查：30項(xiàng)非嚙齒類33項(xiàng)恢復(fù)期2021/11

7、/1422局部用藥特殊毒性研究刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過(guò)敏性變態(tài)反響或超敏反響特異性免疫反響，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異?；虿±硇缘男停彀l(fā)或速發(fā)過(guò)敏型，IgE介導(dǎo)型，細(xì)胞毒型或溶細(xì)胞型，IgG介導(dǎo)型，免疫復(fù)合物型或血管炎型，IgG、IgM介導(dǎo)型，遲發(fā)型或結(jié)核菌素型，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)光敏性光毒性光刺激性光過(guò)敏性光變態(tài)反響 型變態(tài)反響溶血性溶血及紅細(xì)胞凝聚免疫性溶血型和 型過(guò)敏反響非免疫性溶血2021/11/1423刺激性制劑陰性對(duì)照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性2021/11/1424過(guò)敏性注射給藥全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)ASA皮膚被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)PCA經(jīng)皮給藥豚鼠最

8、大化試驗(yàn)GPMTBuehler試驗(yàn)BT吸入給藥豚鼠吸入誘導(dǎo)刺激試驗(yàn)皮膚光毒性試驗(yàn)皮膚光過(guò)敏性試驗(yàn)陽(yáng)性和陰性對(duì)照2021/11/1425溶血性體外試管法肉眼觀察分光光度法陰性對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照視情況2021/11/1426免疫毒性研究評(píng)價(jià)潛在的免疫原性 檢測(cè)血清抗體滴度免疫復(fù)合物形成間接引起生物活性分子釋放 病理毒性結(jié)合在長(zhǎng)毒中觀察淋巴器官稱重血液學(xué)，血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)免疫器官組織病理學(xué)檢查2021/11/1427免疫毒性研究對(duì)免疫功能的影響對(duì)脾抗體形成細(xì)胞PFC的影響體液免疫功能HMI溶血空斑試驗(yàn) 對(duì)小鼠遲發(fā)性變態(tài)反響的影響DTH，細(xì)胞免疫功能CMI放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)：有絲分裂原

9、PHA，ConA， LPS，PWM刺激成淋巴細(xì)胞化作用 NK細(xì)胞活性測(cè)定：乳酸脫氫酶LDH釋放法 過(guò)敏反響-人源蛋白豚鼠價(jià)值很小，尚無(wú)可靠手段2021/11/1428鼠傷寒沙門(mén)氏菌營(yíng)養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變?cè)囼?yàn) Ames試驗(yàn)陰性及陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活 中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞CHL染色體畸變?cè)囼?yàn)空白、溶劑、陽(yáng)性對(duì)照S9代謝激活嚙齒動(dòng)物小鼠微核試驗(yàn)陰性及陽(yáng)性對(duì)照遺傳毒性致突變研究2021/11/1429段 一般生殖毒性試驗(yàn)雌性受孕、分娩、活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等雄性生育能力段 致畸敏感期毒性試驗(yàn)胚胎毒性和潛在的致畸性段 圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)子代動(dòng)物生殖毒性研究2021/11/1430致癌性研究 創(chuàng)新藥 短期致癌試驗(yàn)哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)小鼠腫瘤誘發(fā)試驗(yàn) 長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)2021/11/1431具有精神神經(jīng)作用的藥物需要提供 身體依賴性試鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥 催促試驗(yàn) 誘導(dǎo)試驗(yàn)自然戒斷試驗(yàn)或替代試驗(yàn) 精神依賴性試驗(yàn)自身給藥藥物依賴性研究2021/11/1432科學(xué)的，“case-by-case 的設(shè)計(jì)思路通過(guò)藥理作用來(lái)選擇相關(guān)動(dòng)物可采用一種動(dòng)物免疫原性非常重要遺傳毒性通常不要求代謝研究通常不要求兩年的致癌性試驗(yàn)通常不要求沒(méi)有仿制品？大多數(shù)品種的研究?jī)?nèi)容相似通過(guò)代謝來(lái)選擇相關(guān)